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由蝙蝠引发的奇想:阿尔茨海默病有了终极疗法?

Rick Tetzeli 2019年02月11日

为寻找脑神经疾病的治疗之道,大型制药公司已经耗费了数百亿美元的资金,但依然毫无进展。然而,我们不妨看看下文中有关该病的新奇理论。

在怀俄明州杰克逊霍尔的一个小实验室,65岁的保尔·科克斯相信自己很快就能开发出一种有望预防阿尔茨海默病的疗法。这种疗法还适用于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)以及一系列其他神经退化性疾病。应指出的是,科克斯并非是一名神经科学家,也不是任何医学学科的医师。他既不在大型医药公司上班,也不是学术医疗中心或政府实验室的雇员。让他萌发这一理念的领域与主流神经病学的研究方向大相径庭,以至于人们会觉得他是不是疯了或迷失了自我,或者兼而有之。然而,一些权威人士认为他正在从事的事情可能存在非凡的意义,而且有可能会让这个听起来不切实际、荒诞的故事成为最为重要的事件之一。

这个不同寻常的故事始于人类植物学:也就是研究土著人在习俗和饮食中如何使用植物。显然,科克斯是一名人类植物学家,而且从各方面来讲是这个领域的佼佼者。他曾对我说:“跟我一块穿越丛林会让你感到不虚此行。”他的性格开朗,头发灰白,给人一种慵懒、机智而又真诚的感觉。在不穿抓绒外衣的时候,他总是打着俱乐部领带,穿着刻板的西服。但他怎么会和神经病学结缘呢?说道对神经元(这些中枢神经系统中的关键细胞会因阿尔茨海默病和ALS退化或死亡)的研究,科克斯将自己称之为这一领域的胆小赌徒。他笑着说道:“一位同事说,我对神经学科的了解跟神经学家的配偶差不多。”

不管怎么样,人们会发现神经元正是科克斯和一群研究人员在其非营利性大脑化学实验室中研究的对象。如果你刚好在今冬到访杰克逊,前门廊上方的卡通木雕——戴眼镜的熊(自然还拿着一个烧杯)——能够让人们一眼认出这个实验室。你可能还会瞧见一位富有的当地赞助商,穿着实验室的“意外新发现”(Serine Dipity)运动衫。这是有关丝氨酸的一个双关语(Serine Dipity,这两个词合起来有“意外新发现”之意,同时丝氨酸的英语为L-serine——译者注),该氨基酸在中枢神经系统中发挥着重要作用,同时还拥有很多功能。这是本故事的第二个难解之处:如果科克斯和他的同事是正确的,那么这些令人闻之色变的疾病的最佳预防药物竟然是一种天然存在的蛋白质基本构成成分,而不是那些天价药。这将是一件多么不可思议,但却又异常美好的事情!

人们可以花53美元在亚马逊上买到一公斤丝氨酸。另一方面,如果要获得“意外新发现”运动衫,则需要向科克斯实验室捐赠15万美元。这个价格又催生了这个神奇故事的第三个难解之处。运动衫的买家(也就是资助科克斯的富人们)似乎对科克斯创新的研究模式和其声称的疗效充满了信心。确实,我们可以说,无论科克斯的理论是否能够取得成功,但他倡导的这种医疗研究模式确实在逐渐深入人心,甚至在一些传统和精英学术圈内亦是如此。因此,如果科克斯和他的同事确实推动了有关阿尔茨海默、ALS或任何其他神经疾病的研究,哪怕只是很小的一个进步,那么它便有望为医疗研究文化带来一个可以效仿的全新模式。

总的来说,上述内容便是保尔·科克斯故事的看点。

数十年以来,有一个难题一直困扰着研究人员:为什么关岛的很大一部分查莫罗人都患上了罕见的ALS与阿尔海默茨混合病症?当科克斯下决心解决这一难题时,他萌发了对神经退化研究的兴趣。在科克斯看来,这些人每一次享用其最可口的美味——奶煮蝙蝠(眼球、翅膀等等)——都是在毒害自己。这是科克斯在16年前的观点。自那之后,科克斯一直在尝试能否通过这一理论,最终找到某种治疗脑部疾病的方法。

科克斯的预算少的可怜,但他集结了来自于不同学科的50名科学家,这些人相互分享了其还未发布的研究,并让科克斯的理论延伸至自己从未想过的多个领域。在这个松散的团队中,科研人员的好奇心似乎在与日俱增,而且没有像学术研究中心和制药实验室科学家那样为其研究人员设立各种条条框框。迈阿密大学医学院 Brain Endowment Bank负责人戴博拉·马西说:“他十分有远见。”戴博拉曾与科克斯共同合作开展了多项试验。“我是一名怀疑论者,但他聪明得无以复加。他开展这项研究的方式令人难以置信。”团队成员指出,科克斯的“虚拟制药公司”(他自己取的名字)所创建的这种模式比人们通常在全球领先制药公司所看到的更具创新力,更有助于有机增长,而且更为关注病患。

然而,在这场与阿尔茨海默病的较量中,这些制药公司输得很惨。美国食品与药物监督管理局(FDA)仅批准了五种治疗阿尔茨海默病的药物,而且这些药物仅提供有限的短暂缓解。尽管业界围绕阿尔茨海默病的药物开展了500多次临床试验,但FDA自2003年以来便再也没有批准任何新药。仅在2018年,阿斯利康、礼来、强生、默克、武田和其他公司在这一领域所开展的临床实验均因平庸的统计数据而夭折或不了了之,而且这些药物都曾经被各家公司寄予过厚望。一些制药巨头,例如辉瑞,则干脆退出了这一领域。

保尔·科克斯在关岛的犹玛特克村公墓留影,2003年。图片来源:Courtesy of Dr. Paul Cox

上述一系列失败都有什么共同之处?大部分药物都基于一个单一的理念——淀粉样蛋白假说,它虚构了一种名为β-淀粉样蛋白的蛋白质碎片团块,并将其认定为该病的元凶,因为在每个病患的大脑中都发现了这种淀粉样蛋白。(另一个标识是存在tau蛋白神经元纤维缠结。)淀粉样蛋白理论源于数十年近乎完美的科学依据,而且相信这一理论的依然大有人在。该理念认为,如果消除大脑中的这些斑块,人们便可以减缓或逆转这种疾病。但有关这类疾病的科学理论并非只有这一种,而且将斑块作为直接目标最终可能并非是预防或治疗阿尔茨海默病的最佳(或唯一)方式。

然而,数十年以来,大型制药公司对于非主流理论并不是十分感兴趣。为了抢占这一年销售额可能高达100亿美元的巨额市场,这些公司在这个单一理论上耗费了数万名科学家的人力和数百亿美元,而且乐此不疲,但都铩羽而归。

我们第一次见面时,科克斯问道:“你知道人们对于疯狂的定义吗?那就是一再重复做同样的事情,尽管得到的都是同样的结果。每一次试验都得耗费数十亿美元,每一次针对的仍是同一个目标,没有一次是奏效的。在我看来,如果花了数十亿美元之后没有获得成功,我会说:‘不如试试别的方法。’”

以下内容可能勉强算是阿尔茨海默病领域的好消息:在经历了三十年的苦寻无方之后,科学界可能最终开始认真地考虑其他治疗方式。出现上述变化的一个迹象便是:《新英格兰大脑医学期刊》和《神经科学前沿》这类顶级期刊都在呼吁重新审视这一“正统”的病理理论。(《新英格兰大脑医学期刊》社论作家写道:“我们可能已经非常接近淀粉样蛋白假设的尽头,到了这个时候,如果再有一两次失败经历,业界将不再重视并抛弃这一理论。”)另一个迹象可能在于,有众多的科学家都表示愿意探索这个来自于关岛热带雨林的“无厘头”理论。

科克斯在阅读《服务的召唤》一书时萌发了这一理念,这本书的作者是罗伯特·科尔斯。2016年,科克斯在杰克逊对我解释说:“科尔斯写道,当你的经历、兴趣和才干与社会需求相交汇时,你的耳畔便会响起社会的召唤。”我们到访了科克斯实验室附近提供食宿的门厅。在与董事会开了7个小时的会议之后,科克斯感到累了,一头扎进了一把翼椅,黄色的法律文书页面上潦草地写满了注释,他膝盖上的夹子都快夹不住了。

他的母亲在1985年因癌症去世,科尔斯的战争召唤为其在悲伤之余提供了继续前行的道路。因此他拿了几张纸,然后开始寻找其经历、兴趣和才干的交汇点。他回忆道:“我能够流利地讲几种波利尼西亚语言,也是一名海洋植被生物学家,曾师从世界最伟大的人类植物学家。我真的希望能够战胜这一疾病。如果我成为一名肿瘤医师,我便可以挽救数百人的生命。如果我可以发现一种新药,我可以帮助数千万民众。但做到上述事情的概率有多大?好吧,几乎为零。但为什么不尝试一下呢?”

在母亲去世后两个月,他和妻子芭芭拉以及三个孩子踏上了前往法莱阿卢波的旅程,这是萨瓦伊岛上的一个小村庄,也是他们多年来时不时居住的地方。该岛属于萨摩亚群岛。资金来源于里根总统颁发的“1985年美国总统青年学者奖”。

科克斯并未在萨摩亚发现癌症治疗方法。然而,他倒是在当地人用于研磨药膏的树皮中发现了一种物质,科克斯觉得这种物质具有抗艾滋病的效用。(他随后将这种化合物授予美国艾滋病研究联盟,但该物质从未被开发成药物。)他还从中促成了一项协议,帮助拯救了3万英亩的萨摩亚热带雨林,后者是众多原生物种的家园,包括萨摩亚狐蝠,一种能飞的狐狸,属于蝙蝠科,其翼展宽度接近3英尺。科克斯和部落首领福易欧诺·瑟尼欧因热带雨林保护协议被授予“戈德曼环境奖”。

苏铁上的狐蝠。图片来源:Courtesy of Dr. Paul Cox

科克斯对蝙蝠的兴趣让他来到了关岛,也让他开始关注查莫罗人口中的神秘疾病lytico-bodig。在二战后,查莫罗患神经退化疾病相关病症的概率是全球其他地区民众的100倍,例如ALS、阿尔茨海默病和帕金森综合征,症状包括吐词不清、面瘫、运动技能丧失、无法移动和痴呆。科学家认为这群人可能含有解开神经退化疾病谜团的重要线索,并围绕其建立了数个理论。有些科学家将目标瞄向了一种在当地苏铁种子中找到的毒素。这种毒素称之为BMAA,在实验室测试中能够杀死神经细胞,而且猴子服用后会出现lytico-bodig病的症状。查莫罗人会对苏铁种子进行彻底的清理,然后将其磨成粉,并用于制作像墨西哥饼的当地食物。但随后的研究显示,人体每月必需得彻底消化一吨的苏铁籽粉,才能产生毒副作用,因此其宣称的BMAA与神经退化疾病之间的关联便逐渐失去了人们的支持。

科克斯通过人类植物学的视角来研究这一谜团,也就是通过其文化,而不是在临床来审视查莫罗人。他说:“我们发现,狐蝠是他们整个饮食文化中最为重要的食物。他们将自己看作是狐蝠猎手。一名村里的老者对我说:‘出乎人们意料的是,无论你出价再高,我们都不会出售狐蝠。如果我有一只的话,我会锁上门,关上窗,然后在烹饪后吃掉,而其他人可能会为了分一杯羹而破门而入。’”

科克斯认为,这类饮食偏好可能就是导致当地人患lytico-bodig的原因。其中一个证据在于,只有老一辈的查莫罗人会患这种病。在他们的猎杀下,这种野生蝙蝠已经绝种。在成长期间未吃过这些狐蝠的年轻一辈查莫罗人则没有患病。第二个证据在于,关岛蝙蝠靠苏铁种子为生。科克斯认为,由于BMAA(或其他有毒物质)会随着时间的推移在蝙蝠脂肪中堆积和强化,那么每一碗蝙蝠汤都是有毒的。2002年,他与已故的神经病学专家、《清醒》和《错把太太当帽子的人》等书的作者奥利佛·萨克斯,在《神经学》期刊上共同发表了一篇论文,阐述了这一理论。

在接下来的两年中,科克斯与另一位蝙蝠爱好者、生物学家桑德拉·班纳克,以及加拿大化学家苏珊·莫奇,对其论文进行了论证。在《神经学》期刊上,他们称在博物馆的蝙蝠标本中发现了超高浓度的BMAA。他们后续还发现死于lytico-bodig 的查莫罗人脑组织中也存在BMAA。此外值得注意的是,加拿大阿尔茨海默病死者的大脑中亦发现了这种物质。(与此同时,死于其他疾病的查莫罗人和加拿大人的大脑中并不含有这种毒素。)该团队甚至获得了一个新发现,似乎能够将lytico-bodig与全球脑疾病联系起来。苏铁通过一种奇怪的珊瑚虫状气根来吸收养分。科克斯发现,这些根中存在着地球上最古老的一种生物——蓝藻细菌。

蓝藻菌通常被人们称作蓝绿藻,广泛分布于海洋、湖泊、水洼和池塘中,甚至是科威特和亚利桑那州的沙漠之下。蓝藻菌拥有多种毒素,包括BMAA。查莫罗人只不过是食用了超大剂量的毒素,而所有人也是无时无刻不暴露在这一毒素当中。如果科克斯是正确的,全球任何粘稠的绿色水体都可能含有神经疾病的潜在致病原。他说:“有点像凝视深渊的感觉。”

除了开展这一初步研究之外,科克斯在白天还从事着另外一份工作:美国国家热带植物园主任,该机构是国会授权用于研究和保护的5个独立保护区,位于夏威夷州和佛罗里达州。科克斯会及时向其雇主通报调查进展,而最终,在退休投行家道格·肯尼担任植物园董事会主席后,道格认为科克斯应继续开展这一研究。肯尼对我说:“保罗担任植物园的主任没有问题。但花时间来思考由谁来负责旱金莲生长地块不应该是这位伟大科学家该做的事情。”

肯尼和一群好友,包括强生的全球消费产品部门前任执行副总裁比尔·伊根,对科克斯说,他们将出资设立一个实验室,供科克斯研究其理论——BMAA毒素与神经疾病之间的关联。他们不会用制药公司和学术实验室通常使用的条条框框来限制这个实验室。科克斯和其研究人员可以自行决定开展何种实验,他们只需开口便可获得新设备,而且董事会或科克斯对于商业回报没有要求。作为回报,科学家必须确保其研究效率。实验室于2006年设立,年预算约为250万美元。

肯尼、伊根和其他初期资助人并非是唯一一批对科克斯的关岛谜团感兴趣的人。科克斯是一个擅长讲故事的人,在哈佛,它曾因论文撰写而两次获得知名的“鲍德因奖”(其他赢家包括拉尔夫·沃尔多·艾默生和约翰·乌普迪克)。与此同时,科克斯在社会上也是小有名气,包括登陆《时代》杂志,他被该杂志收录进入了由11名人士组成的“医药英雄”榜单。早些时候,科学家们会指责科克斯采用的方法模棱两可,而且科学依据存在问题,批评家会也会随声附和。有人曾在2005年向《纽约客》杂志透露:“每一次[他]获得奖项或出现有关他的重要事迹,我们都只是逢迎拍马。我曾尝试就这篇故事联系多个他的评论家,但没有人回复我的邮件和电话。”

科克斯从哈佛大学拿到了生物学博士学位,从杨百翰大学拿到了植物学和哲学学士学位。他坦然接受了这些怀疑论,甚至对此表示欢迎。怀疑和嘲笑对于科学家来说是一面很好的镜子,它在提醒科学家不要陷入自身的理念和确定性当中:“作为学者和科学家,我有必要掌握自身知识的轮廓图。”他对我说道。“同样,我也有必要掌握自身所缺知识的轮廓图。然而,拥有未知知识的轮廓图也是同样重要。”

在开展BMAA科研的过程中,他开始招募那些能填补自身众多知识空白的科学家。他最初招募的是斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的神经学家。自那之后,他对我说:“我曾经到访了十几个国家的28个实验室,并对50多名科学家讲述了同一番话:‘嗨,可否放下你目前的工作,帮助我们解决阿尔茨海默病和ALS难题。’”

据称,他是一位很有说服力的人。澳大利亚分子生物学家瑞奇·邓禄普说:“2008年,他来到悉尼与我们见面。”科克斯一直试图了解BMAA在大脑中的致病机理。他认为,这种毒素潜入了蛋白质链,取代了20种标准氨基酸中的一种氨基酸,从而引发蛋白的错误折叠,继而导致神经元的死亡。然而他并不清楚毒素到底取代了哪一种氨基酸,但他曾怀疑是谷氨酸这种重要的神经递质。邓禄普和她当时的老板肯·罗杰斯是这类蛋白质错误插入方面的专家,因此科克斯请求他们对此进行调查。邓禄普说:“当他讲述有关关岛和奥利弗·萨克斯以及查莫罗人和蓝藻菌的故事时,我们都被深深吸引住了,又怎么会忍心拒绝这个项目,不是吗?这是一个终极科学侦探故事。在我们看来是。”事实证明,她和罗杰斯所开展的研究有着至关重要的意义,而且证明科克斯是错误的。BMAA取代的是丝氨酸,不是谷氨酸。罗杰斯和邓禄普为科克斯提供了一个应对这种毒素的可行方法。邓禄普最终前往杰克逊加入了科克斯的实验室,而罗杰斯如今是悉尼科技大学一个实验室的负责人。

分子生物学家瑞奇·邓禄普(右)与同事桑德拉·班纳克在杰克逊霍尔的大脑化学实验室讨论问题。图片来源:Theo Stroomer for Fortune Magazine

科克斯是这个团体的团长、主持人、宣传员和接线员。他说,自己每周都会与少数或两名科学家通邮件或进行电话沟通,了解新研究、建议新的研究方向,并将他们介绍给团队中的其他人员。这个团队每年碰面一次,通常是在杰克逊,但有时候也会选择约翰内斯堡或斯德哥尔摩这样的地方。海洋生物学家拉里·布兰德对我说:“我们都专注于不同的领域,也会公布我们的成果,然后试图将所有节点连接起来,从蓝藻菌爆发起因和医学问题,一直到可能的预防和治疗方式。”得益于这些合作,布兰德的研究不断向前发展。10年前,当他首次加入这个团队时,布兰德正在研究佛罗里达州常见的蓝藻菌大规模爆发的起因。如今,他正试图弄清楚有多少BMAA通过身处蓝藻菌爆发环境的螃蟹、虾和其他海洋生物进入了食物链。布兰德对我说:“保尔是一位有着文艺复兴精神的人士,他对很多领域都有着深入的了解,而且很擅长将不同的线索关联起来。”

新罕不什尔州汉诺威达特茅斯-黑齐科克医疗中心阿尔茨海默病诊所负责人神经学家阿莱克桑德拉·斯塔克去年10月参加了其首次碰面会。她说:“所有这些才华横溢的人士汇聚一堂,讨论自身有关BMAA和蓝藻菌方面的研究,内容包括斑马鱼,不同种类蝴蝶携带的蓝藻菌,在蓝藻菌上发现的所有不同毒素,横跨科学的各个领域,简直是酷到离谱。”

在科学期刊中,科克斯自身的研究已被其他研究人员引用了1.2万多次。但正是因为得益于整个团体的努力,科克斯最初对查莫罗人的想法才得以转化为对广泛领域的研究:

  • 在瑞典,神经药理学家伊娃·布里特伯发现,啮齿动物在摄入高剂量的BMAA之后会出现神经元纤维缠结和行为失常,但只有其在成年之后才会出现这一现象,类似于人类阿尔茨海默病患者的潜伏期。

  • 达特茅斯神经学家艾利嘉·斯德摩尔在新英格兰出现蓝藻菌爆发的某些湖中发现了ALS流行病学集群。

  • ALS专家沃尔特·布拉德利与科克斯一道拜访了卡塔尔,他们在那里的沙漠地壳下面发现了大量富含BMAA的蓝绿藻。他们认为这一发现可能有助于解释为什么1991年参与沙漠风暴行动的美国退伍军人会出现ALS病患激增的现象。他们随后又在亚利桑那州和犹他州的沙漠地壳之下发现了蓝藻菌。

  • 藻类生物学家拉里·布兰德发现,人们通常食用的佛罗里达州海中的某些蓝蟹含有的BMAA浓度与关岛的蝙蝠相当。布兰德对我说,“如果BMAA是一种人工合成的化学物质,我认为我们绝不会允许将其加入食物中。”

  • 克利夫兰诊所神经学家埃里克·皮欧罗在俄亥俄州靠近伊利湖的西北角发现了1000例ALS病患,而伊利湖则遭到了BMAA和多种其他神经毒素的污染。

所有这些研究也为其他科学家带来了灵感。例如,一支挪威团队研究了BMAA对斑马鱼蛋白质的影响。在加拿大,研究人员发现,随着蓝藻菌的死亡,蓝藻爆发会释放BMAA。2016年,中国科学家发现,注射了BMAA的老鼠出现了类似于ALS的症状。

尽管获得了上述发现,但团队的工作还远未成为被人们认可的科学。北卡州三角研究园美国环保署实验室的科学家在2017年对BMAA进行了学术论证,其结果显示,有关BMAA与神经退化性疾病之间因果关系的假设无法得到现有数据的支持。

科克斯并未因此而沮丧,他将杰克逊实验室的注意力转向了丝氨酸,他认为这种物质能够大幅延缓阿尔茨海默病的发病及其症状的发展。FDA此前已批准将丝氨酸用作一种安全的膳食补充,而且医生有时会将其用于治疗慢性疲劳症。科克斯团队认为丝氨酸可能扮演着神经保护者的角色。

当我在纽约市遇到科克斯时,他迫不及待地分享了实验室新公布的发现,涉及丝氨酸在细胞层面所发挥的作用。我们在沉闷的时代广场酒店边聊边共进早餐,他在与资助人见面或陪伴妻子芭芭拉看百老汇时会经常光顾这家酒店。科克斯说:“我们如今对丝氨酸有了惊人的发现,它似乎能够保护神经免受几乎所有可能的蛋白错误折叠。它实质上能够启动大脑中的某个机制,后者负责寻找未折叠的蛋白质,并迅速地对其采取行动。”

对于科克斯来说,有关丝氨酸潜力最强有力的证明便是他于2016年与迈阿密大学的马西在英属维京群岛圣基茨开展的研究。当地一家动物研究所的团队在给黑长尾猴食用的香蕉中添加了BMAA或丝氨酸或同时添加这两种物质,这些猴子含有一种科学界认为能够提升人类患阿尔茨海默病概率的基因。(控制组喂食的是添加了米粉的香蕉。)研究发现,喂食BMAA的猴子出现了阿尔茨海默病病患常见的斑块和缠结;但在同时喂食BMAA和丝氨酸的组别中,猴子脑组织出现缠结的比例则低出80%到90%。这一结果让马西和科克斯大吃一惊,因此他们在另外140只黑长尾猴中重复了这一实验,获得了类似的结果。他们将这一发现发表于《皇家学会报告》。

2017年年初,科克斯公布了一项临床实验结果,在这一实验中,ALS病患服用了不同剂量的丝氨酸。由旧金山和凤凰城独立实验室开展的一期实验再次显示,丝氨酸对于人类来说是安全的。发布于权威ALS期刊的论文提到了一个非常诱人的数据。按ALSFRS-R这一广泛使用的指标来衡量,服用最高丝氨酸剂量(30毫克/天)的四名病人的病症进程减缓了85%。由于该案例中的病患数量很少,因此这一发现并不具有统计学意义。然而,如果进一步的临床试验能够再次重现类似的比例,那么丝氨酸在减缓这类疾病方面的疗效比现有的任何药物都要好,并有望延长病患的生命。(ALS病患在确诊后的平均寿命只有两年半。)

虽然这种“如果”十分诱人,但也很危险,特别是其背后所存在的一厢情愿可能会让人们忽视科学中的自我欺骗或存在已久的盲区。因此对于丝氨酸猜想,我们至少应在明年通过不同的方式再多获取一些证据。届时,新罕不什尔州汉诺威目前围绕这一领域开展的多个临床实验将接近尾声。达特茅斯的艾利嘉·斯德摩尔则负责开展ALS病患的二期实验,这些患者每天服用30克的丝氨酸,而他的同事阿莱克桑德拉·斯塔克正在负责阿尔茨海默病病患二期实验,这些病患也在服用同样的剂量。39岁的斯塔克自2011年在北卡州大学从事神经学研究时便开始接触阿尔茨海默病病患。她说:“最终,我们将在10年之内开发出一种能够减缓阿尔茨海默病的有效方式,只不过该病的治愈如今看起来依然遥不可及。”

科克斯对我说:“这便是我们的观点。我们认为长期暴露于BMAA环境中是形成ALS和阿尔茨海默病的一个风险因素。就像烟草和肺癌之间的关系一样:如果你吸烟,你可能不会得肺癌,如果你不吸烟,你仍有可能得肺癌。借助丝氨酸,我们有可能大幅度降低这类疾病的患病风险。丝氨酸很便宜,而且十分安全,因此它可能成为此类疾病预防的首选物质。如果研究获得成功,我们可能会向所有在未来具有此类疾病患病风险的人提供丝氨酸。”

然后他说:“培根里面含有大量的丝氨酸。难道我没说过吗?”

在2002年之前,当科克斯和萨克斯最初提出其关岛理论时,首要制药公司正在如火如荼地斥巨资共同押注淀粉样蛋白假说。这个理论至少有一部分源自于100多年之前。1906年,阿罗伊斯·阿尔茨海默想检查女性大脑时发现了斑块和神经纤维缠结(蛋白质纤维缠结,可能会影响神经元的正常功能)。这是一位患有痴呆症的妇女,死于51岁。这些斑块和缠结便成为了该病的病理成因,而这一病症也因此而采用了阿尔茨海默的名字来命名。在上个世纪80年代中期,研究人员发现了淀粉样蛋白源自于斑块中蛋白的错误折叠,而tau则是缠结中错误折叠的蛋白。在80年代末期,很多科学家得出结论,淀粉样蛋白的累积是阿尔茨海默病的主要成因。

很多业界人士(可能甚至是大多数)依然认为它就是这类疾病的致病机理,而且还认为这些针对斑块的药品的失败只不过是运气不济罢了。有的人还将其归咎于临床实验流程存在缺陷,以至于未能完全查明药物的有益效用。有的人认为药物的剂量用错了,或病患的患病时日过长,不再适用该药。礼来制药公司的首席科学官丹尼尔斯·科弗隆斯基对我说:“淀粉样蛋白假说的证据不断得到巩固,其中存在非常有力的基因证据,而且成像证据明确显示,淀粉样蛋白在症状出现前数年便已存在。如果你的大脑中存在淀粉样蛋白,那么你就有可能患阿尔茨海默病。如果没有的话,就不会患。”

然而,其他一些人在看到同样的数据点(无效试验所耗费的数万亿美元的开支、无数小时的人力和数万名病患)之后,他们认为问题出在药物开发流程方面,而且始于学术研究机构。《阿尔茨海默与痴呆症》行业期刊主编扎文·卡查特利安在其中一次长篇电话会议期间说:“问题在于科研的执行和资助方式。从事这方面研究的人大多都是遵循这一假说的人。为了获得持续的支持,科学家必须遵循当前的假说。所有投资方都说自己十分重视科学家个人或不同见解,但没有人会给这类人提供资助,因为他们认为这是一个碰运气的游戏。”扎文曾执掌全美卫生研究所的阿尔茨海默病研究。有调查发现,在科研大学授予科学家政府资金的专家组中,评估人员通常对保守项目的打分比那些突破性尝试项目更高。

企业在这一领域也是十分谨慎。尝试将药物从发现阶段推向批准申请阶段的各大制药公司面临着令人生畏的昂贵流程。根据美国食品与药物管理局的规定,制药公司在发现某种分子可能具有治疗某种疾病的潜力之后,必须开展第一阶段临床试验(测试其安全性),至少一次二期试验(确定其潜在功效)以及一项大规模的三期临床试验(通常涉及跟踪数千名病患两年或以上的时间),来检测其化合物,以证实其针对广泛市场的效果和安全性。这一流程可能会耗费十年甚至是二十年的时间,以及数亿美元或更多的成本。绝大多数进入测试的化合物均未能通过这些测试。

保尔·科克斯博士在怀俄明州杰克逊霍尔附近的大提顿国家公园留影,2018年10月24日。图片来源:Theo Stroomer for Fortune Magazine

你可能和很多人一样,认为这个机制是有效的,不安全的药物不大可能通过所有这些测试。然而,时间和费用会打消创新的积极性。各大制药公司宁愿花钱对现有疗法进行小幅改善,而不是豪赌非传统的药物。一再的失败会加剧公司放弃新药探索的念头:美国国立卫生研究院官方临床试验注册门户网站ClinicalTrials.gov公布的数据显示:处于活跃状态的阿尔茨海默病研究在美国仅有215个,但有近7000个癌症研究活动,而且随之出现的各类疗法成功地降低了年龄调整后死亡率。

大型医药公司有关阿尔茨海默病令人生畏的正统致病理论带来了高昂的成本。艾伯维发育神经科学业务副总裁麦克·戈尔德表示:“各大公司已经耗费了数十亿美元,对一些毫无疗效的药品进行临床实验。这里存在一个机会成本,你在某个项目耗费的所有成本无法投入另一个项目。”他继续说道:“新药发现项目已经终止。专长也因此丢失了。一些在神经科学领域有着优异医药研制记录的大型公司已经离开了这一领域。”

由于将大部分精力放在了淀粉样蛋白理论之上,大型制药公司忽略了其他可能更有前途的理论。例如,它们很少关注tau蛋白,尽管最近的研究表明,tau蛋白在预测阿尔茨海默病症即将对病患造成严重影响方面,比淀粉样蛋白更具有代表性。在19个如今已进入阿尔茨海默病临床试验三期的病症缓解药物中,有10个的目标是淀粉样蛋白,仅有两个针对tau(不过如今还有其他有关tau的研究正处于二期实验)。

在缺乏治疗的情况下,阿尔茨海默病患数量将飙升。阿尔茨海默协会称,全球当前患病人数达到了4700万,这个数字到2050年可能会达到1.41亿。仅在美国,每年用于照顾当前570万名患者的财政成本便达到了令人咂舌的2770亿美元。在本世纪中叶,美国人在阿尔茨海默病方面的年花费可能会达到1.1万亿美元,这对于已然步履蹒跚的医疗系统来说无疑是雪上加霜。

当然,最高昂的代价在于,我们当前对阿尔茨海默病的治疗较20年前没有什么进展。对于众多患者来说,阿尔茨海默病依然是一种令人生不如死的疾病。85岁以上老人患此疾病的概率为50%,而且由于阿尔茨海默病患无法获得新的记忆,它就像是对人生经历的提前终止,而人们本应通过晚年的经历获得某种人生的感悟。《阿尔茨海默与痴呆症》期刊编辑卡查特利安说:“如果人们把它当做一种公共健康问题,例如我们是否帮助降低了病患的残障发生率,那么我们没有取得任何进展。”自本世纪伊始,心脏病、中风和艾滋病的年死亡率已经有所下降。但阿尔茨海默病的年死亡率却增长了89%。有人在我写这篇报道时对我说:“没有人能够从阿尔茨海默病中活下来。”

无论保尔·科克斯新奇古怪的理论最终会催生什么样的结果,但我们难以忽视其大众化的国际团体科研模式。与制药行业各自为政、保守的模式相比,这种研究模式更加灵活、响应速度更快、更能激发人们的好奇心,而且团队成员在合作过程中也更加谦恭。不言而喻的是,来自于不同学科、公司和国家的科学家之间更好地开展合作对于解决这类古老的生物谜团至关重要。卡查特利安对我说:“我们获得了很多令人振奋的证据。但它们之间都是孤立的,而且我们没有将它们关联起来。这种能够将生物、基因、药理学、精神病学甚至物理和化学的观点结合起来的模式,正是解决这种棘手问题——减少痴呆症造成的残障问题——所需的模式。我们无需对科克斯理念的好坏进行判断,但他创建的这种流程十分重要。”

加州大学洛杉矶分校格芬医学院神经学家、《阿尔茨海默病的尽头》一书的作者戴尔·布雷德森亦赞同这一观点,他对我说:“保尔的工作令人振奋,第一步,他找到了一种致病因——BMAA。第二步,弄清楚如何应对这种致病因,他使用的是丝氨酸。”与科克斯一样,布雷德森认为,阿尔茨海默病病患大脑中的淀粉样蛋白斑块是该疾病的症状,而不是起因。

事实上,大脑化学实验室稳健、不断积累的科学理论长期以来已成为学术期刊关注的焦点,因此对于某些人来说,这一点已经成为了见怪不怪的事情。物理学家、作者安德鲁·威尔精辟地概括了这一现象:“科克斯的工作目前与主流科研之间的区别正在缩小。”

无论区别是大是小,这位奔波于全球各地的人类植物学家似乎总是那么遥不可及。我与科克斯在杰克逊曾长时间闲聊了数次,有一次他对我说:“我的足迹已遍布那些已知的神经疾病发病率有所上升的地区。然后有一天我想,‘为什么不去拜访一下那些没有任何阿尔茨海默病或ALS病例的地区?’这些地区都在哪?世界上肯定存在一些地区,那里的人们有着完整的运动神经元系统,这意味着他们可以一直活到老。因此我们去了日本的一个村落,那里住着全球最高寿的老人。”

大宜味村是一个孤立的村落,人口不到4000,位于冲绳县国头郡,也就是该岛的北边。大宜味村标榜自己是长寿村。世界卫生组织的数据显示,它的单位人口百岁老人数量最多。大批研究人员和记者都曾到访这个村落,探寻健康长寿的秘诀。他们发现了数个因素:长年运动、亲密无间的社区、带有母系氏族特征的社会以及富含豆腐和红薯的饮食。

科克斯已先后6次到访大宜味村。他说:“这些人太令人震惊了。我当时对他们进行了采访,并提到‘请讲讲战争时候的事情。’”

“哪一场战争?”他们问道。

“世界大战。”

“哪一次世界大战?”

“这些妇女走起路来像芭蕾舞演员。一位98岁的老人可以弯下腰,用手掌碰触垫子。我遇到了一位54岁的老人,她在与一位女祭司的儿子结婚后从日本本岛搬到了这里。她看起来就像是19岁一样。我突发奇想地问她是否有姐妹。她说是,当她拿出照片时,照片中的她像极了现实版的《道林·格雷的画像》(奥斯卡·王尔德的长篇小说——译者注)”科克斯竟然开始鼓掌。

“我开始事无巨细地研究其饮食”,他说道。科克斯采访了几十名当地人,时间大多选在他们吃早饭、午饭或晚饭的时候。他到访了市场,并购买了所有当地食材的样本。在看到当地人在日落时走到海边搜集海藻之后,他甚至也走到海边效仿。他将这些东西全部发回了实验室,他的同事分析了大宜味村饮食的构成成分。

科克斯说:“你知道吗,大宜味村村民在日常餐饮中的丝氨酸摄取量是美国人的三到四倍。他们对丝氨酸的摄取量是我所测量人群中最高的。这些人看起来太令人震惊了,而且他们都很长寿!”(财富中文网)

本文另一版本刊登在《财富》杂志2019年2月刊,标题为《保尔·科克斯对于阿尔茨海默病病因的离奇看法》。

译者:冯丰

审校:夏林

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