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最新研究:有这种基因的人,不容易吃胖

最新研究:有这种基因的人,不容易吃胖

方绘香(Erika Fry) 2021年07月06日
在喂食高脂肪食物的情况下,拥有GPR75基因的小鼠的体重增长相较普通小鼠少44%。

 
 
图片来源:Getty Images

由于庞大的需求和超过7000万美国人的市场,没有一家制药公司不梦想着开发出一种有效的减肥药。

再生元(Regeneron)是一家总部位于纽约塔里敦的生物技术公司,市值高达600亿美元,新冠疫情期间,该公司因为其新冠治疗抗体而声名大噪。7月1日,该公司宣布自己发现了罕见的基因突变,或将能够以此为基础开发出相关减肥药物。

在再生元基因中心(Regeneron Genetics Center)对美国、英国、墨西哥的64.6万名志愿者开展的一项研究中,每3000人中约有1人出现了这种突变。具有这种罕见突变的个体都有一条无活性的GPR75基因;整体来看,与没有此种突变的人群相比,他们的身体质量指数(BMI)、平均体重、肥胖风险都相对较低,其中体重平均低12磅(约合5.44千克),肥胖风险低54%。

该公司在其专有的VelocImmune小鼠(一种经过基因改造的小鼠,具有人类免疫系统,因而可以更准确地反映人类疾病)身上验证了这一发现。在喂食高脂肪食物的情况下,拥有GPR75基因的小鼠的体重增长相较普通小鼠少44%。

该团队的发现[7月2日发表于《科学》(Science)]进一步加深了人们对基因在肥胖生物学中所起作用的认识。“对此发现的重要性再怎么强调都不过分。”再生元基因中心的负责人、再生元的高级副总裁阿里斯•巴拉斯在接受《财富》杂志采访时说,“这不只是一项科学发现,更为相关药物的研发打开了一扇大门。”

巴拉斯之所以信心十足,是因为此种保护性突变为相关药物开发提供了思路,通过模仿遗传效应,其团队有可能开发出有效防治肥胖症的药物。“在我们了解到这些突变(发挥作用的原因)是使相关基因失活之后,只需思考如何开发出能够发挥相同作用的药物即可。现在,我们极有可能在人类肥胖问题的解决方面取得重大进展。”

对再生元而言,找到基因靶点、并以之指导药物开发已经被证明是一种行之有效的药物研发策略。(《财富》杂志在2018年曾经报道过该公司的相关工作。)截至目前,再生元基因中心已经对超过100万个外显子(基因组的蛋白质编码部分)进行了测序,使该公司的科学家可以在这一庞大数据中发现GPR75这样非常罕见的保护性突变。巴拉斯表示,自八年前再生元基因中心成立以来,其团队已经找到的此类突变有数十种。其中一种突变的发现为胆固醇药物Evkeeza的研发奠定了基础,该药物已经于今年早些时候通过了美国食品与药品监督管理局(FDA)的审批,该公司还在以另一发现为基础开发某种慢性阻塞性肺病候选药物,该药物目前正在进行三期临床试验。

再生元将基于本次发现的靶点基因同时推进多种肥胖症疗法研发路线,包括抗体药物(该公司成名之本)、RNA干扰疗法(该公司与行业先驱Alnylam制药合作研发的各类基因沉默药物)和传统的小分子药物(与另一企业合作完成)。巴拉斯说:“我们(在药物研发方面)很少有如此巨大的投入,由此能够看出我们对相关发现的看好程度,以及我们为开发安全、有效的药物所付出的努力。”

(虽然再生元与Intellia的合作备受关注,但巴拉斯指出,再生元不会在其肥胖治疗项目中尝试使用基因编辑技术。他解释称,就当前阶段而言,基因编辑技术最适合的应用场景仍然是罕见疾病的治疗,而非涉及成千上百万人的慢性疾病。Intellia是一家使用Crispr技术研发药物的生物技术公司。)

市场对有效肥胖治疗方法的需求显而易见。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据,肥胖症每年给美国卫生系统造成的损失高达1470亿美元,有42%的美国成年人正在忍受肥胖症的影响。而在全球范围内,肥胖症的影响范围也在日益扩大。在美国,目前只有少数几种药物获准用于治疗肥胖症,其中包括Wegovy,这是一种可以帮助控制体重的注射剂,6月初刚通过美国食品与药品监督管理局的审批,这也是自2014年以来首次有肥胖症治疗药物获准上市。

巴拉斯指出,目前还很难预测该药的研发时间,在全速推进相关研发工作的同时,再生元还将对GPR75保护性突变进行后续研究,包括对新陈代谢和食欲的进一步研究等。该公司还与拥有该突变的228名受试志愿者保持着联系。

至于该种预防肥胖突变是否会在其它方面给个体造成伤害,巴拉斯表示尚未看到任何相关证据。他说:“我们会非常仔细地观察这些个体,评估其健康是否因为该基因没有活性而受到不利影响,但就目前来看,这些人的身体都比较健康,身材也比较苗条。”巴拉斯称,这些人虽然人数不多,但代谢状况都相对较好,糖尿病发病率也相对较低。他预计,随着研究的进一步深入,数据的不断增加,我们将会清楚看到这些人罹患其它与肥胖相关的慢性疾病(例如心血管疾病、脂肪肝)的概率也会相对较低。

盖辛格医学中心肥胖研究所(Geisinger Obesity Research Institute at Geisinger Medical Center)是再生元的合作伙伴之一,该中心的主任克里斯托弗•D•斯蒂尔说:“这一发现或将改变整个行业的游戏规则,改善成百上千万肥胖症患者的生活质量和健康水平,让他们能够长期保持较好身材,不再为体重反弹所困扰。”(财富中文网)

译者:梁宇

审校:夏林

由于庞大的需求和超过7000万美国人的市场,没有一家制药公司不梦想着开发出一种有效的减肥药。

再生元(Regeneron)是一家总部位于纽约塔里敦的生物技术公司,市值高达600亿美元,新冠疫情期间,该公司因为其新冠治疗抗体而声名大噪。7月1日,该公司宣布自己发现了罕见的基因突变,或将能够以此为基础开发出相关减肥药物。

在再生元基因中心(Regeneron Genetics Center)对美国、英国、墨西哥的64.6万名志愿者开展的一项研究中,每3000人中约有1人出现了这种突变。具有这种罕见突变的个体都有一条无活性的GPR75基因;整体来看,与没有此种突变的人群相比,他们的身体质量指数(BMI)、平均体重、肥胖风险都相对较低,其中体重平均低12磅(约合5.44千克),肥胖风险低54%。

该公司在其专有的VelocImmune小鼠(一种经过基因改造的小鼠,具有人类免疫系统,因而可以更准确地反映人类疾病)身上验证了这一发现。在喂食高脂肪食物的情况下,拥有GPR75基因的小鼠的体重增长相较普通小鼠少44%。

该团队的发现[7月2日发表于《科学》(Science)]进一步加深了人们对基因在肥胖生物学中所起作用的认识。“对此发现的重要性再怎么强调都不过分。”再生元基因中心的负责人、再生元的高级副总裁阿里斯•巴拉斯在接受《财富》杂志采访时说,“这不只是一项科学发现,更为相关药物的研发打开了一扇大门。”

巴拉斯之所以信心十足,是因为此种保护性突变为相关药物开发提供了思路,通过模仿遗传效应,其团队有可能开发出有效防治肥胖症的药物。“在我们了解到这些突变(发挥作用的原因)是使相关基因失活之后,只需思考如何开发出能够发挥相同作用的药物即可。现在,我们极有可能在人类肥胖问题的解决方面取得重大进展。”

对再生元而言,找到基因靶点、并以之指导药物开发已经被证明是一种行之有效的药物研发策略。(《财富》杂志在2018年曾经报道过该公司的相关工作。)截至目前,再生元基因中心已经对超过100万个外显子(基因组的蛋白质编码部分)进行了测序,使该公司的科学家可以在这一庞大数据中发现GPR75这样非常罕见的保护性突变。巴拉斯表示,自八年前再生元基因中心成立以来,其团队已经找到的此类突变有数十种。其中一种突变的发现为胆固醇药物Evkeeza的研发奠定了基础,该药物已经于今年早些时候通过了美国食品与药品监督管理局(FDA)的审批,该公司还在以另一发现为基础开发某种慢性阻塞性肺病候选药物,该药物目前正在进行三期临床试验。

再生元将基于本次发现的靶点基因同时推进多种肥胖症疗法研发路线,包括抗体药物(该公司成名之本)、RNA干扰疗法(该公司与行业先驱Alnylam制药合作研发的各类基因沉默药物)和传统的小分子药物(与另一企业合作完成)。巴拉斯说:“我们(在药物研发方面)很少有如此巨大的投入,由此能够看出我们对相关发现的看好程度,以及我们为开发安全、有效的药物所付出的努力。”

(虽然再生元与Intellia的合作备受关注,但巴拉斯指出,再生元不会在其肥胖治疗项目中尝试使用基因编辑技术。他解释称,就当前阶段而言,基因编辑技术最适合的应用场景仍然是罕见疾病的治疗,而非涉及成千上百万人的慢性疾病。Intellia是一家使用Crispr技术研发药物的生物技术公司。)

市场对有效肥胖治疗方法的需求显而易见。根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据,肥胖症每年给美国卫生系统造成的损失高达1470亿美元,有42%的美国成年人正在忍受肥胖症的影响。而在全球范围内,肥胖症的影响范围也在日益扩大。在美国,目前只有少数几种药物获准用于治疗肥胖症,其中包括Wegovy,这是一种可以帮助控制体重的注射剂,6月初刚通过美国食品与药品监督管理局的审批,这也是自2014年以来首次有肥胖症治疗药物获准上市。

巴拉斯指出,目前还很难预测该药的研发时间,在全速推进相关研发工作的同时,再生元还将对GPR75保护性突变进行后续研究,包括对新陈代谢和食欲的进一步研究等。该公司还与拥有该突变的228名受试志愿者保持着联系。

至于该种预防肥胖突变是否会在其它方面给个体造成伤害,巴拉斯表示尚未看到任何相关证据。他说:“我们会非常仔细地观察这些个体,评估其健康是否因为该基因没有活性而受到不利影响,但就目前来看,这些人的身体都比较健康,身材也比较苗条。”巴拉斯称,这些人虽然人数不多,但代谢状况都相对较好,糖尿病发病率也相对较低。他预计,随着研究的进一步深入,数据的不断增加,我们将会清楚看到这些人罹患其它与肥胖相关的慢性疾病(例如心血管疾病、脂肪肝)的概率也会相对较低。

盖辛格医学中心肥胖研究所(Geisinger Obesity Research Institute at Geisinger Medical Center)是再生元的合作伙伴之一,该中心的主任克里斯托弗•D•斯蒂尔说:“这一发现或将改变整个行业的游戏规则,改善成百上千万肥胖症患者的生活质量和健康水平,让他们能够长期保持较好身材,不再为体重反弹所困扰。”(财富中文网)

译者:梁宇

审校:夏林

With epidemic-level need and a market of more than 70 million Americans, what pharma company hasn’t dreamed of developing an effective obesity pill?

On July 1, Regeneron, the $60 billion Tarrytown, N.Y., biotech, perhaps best known for its COVID-treating antibody, announced its discovery of rare genetic mutations that it hopes will make such therapeutics possible.

The mutations, which appear to protect against obesity, occurred in about 1 out of 3,000 people in the Regeneron Genetics Center (RGC) study, which included 646,000 volunteers in the U.S., the U.K., and Mexico. Individuals with the rare mutations have one inactive copy of the GPR75 gene; as a group, they had lower weights (by an average of 12 pounds), lower body mass indexes (BMIs), and a 54% reduced risk of obesity compared with people without the mutation.

The company validated its findings in its proprietary VelocImmune mice (they are genetically modified to have human immune systems and so more accurately reflect human disease). When fed a high-fat diet, the animals with an inactivated GPR75 gene gained 44% less weight.

The team’s findings, which were published on July 2 in Science, adds to the still-forming understanding about the role genes play in the biology of obesity. “I can’t stress enough how significant the finding is,” said Aris Baras, head of the RGC and a senior vice president at Regeneron, in an interview with Fortune. “This is not just a science discovery story. This is a drug discovery and development story.”

That’s because the protective mutation also provides clues as to how one could develop effective obesity drugs: by mimicking the genetic effect. “Once we knew these mutations basically inactivate or knock out this gene, GPR75, we can think about how do we make medicines that inactivate that target. There’s a really high likelihood now we can have a big effect on people’s obesity.”

Identifying genetic targets to guide—and speed—drug development is at this point a tried-and-true strategy for Regeneron. (Fortune wrote about the effort in 2018.) The company’s RGC has sequenced more than a million exomes (the protein-encoding part of the genome), allowing its scientists to find in that vast data set very rare protective mutations, as with GPR75. Baras says his team has identified a couple dozen of them since the RGC was founded eight years ago. One led to the development of Evkeeza, a cholesterol drug that was approved by the FDA earlier this year; another was the basis for a drug candidate to treat chronic obstructive pulmonary disease, currently in Phase III trials.

For its most recently discovered target and obesity-treating therapeutics, Regeneron is pursuing multiple strategies, including antibody drugs (which the company is best known for); RNA interference therapeutics (drugs that silence genes, which the company has been pursuing in partnership with industry pioneer Alnylam), and traditional small-molecule drugs (through another partnership). “It’s pretty unusual for us to throw so much at this,” said Baras. “It gives you a sense of how excited we are about this, and the level of commitment we’re putting behind making a safe and effective therapeutic.”

(Though Regeneron also has a much-in-the-news collaboration with Intellia, a biotech using Crispr to develop drugs, Baras noted Regeneron will not be trying gene editing in its obesity program. That’s a still developing technology best for treating rare diseases—and not millions of people suffering from a chronic condition—at this stage, he explained.)

Certainly, effective treatments for obesity are sorely needed. According to the Centers for Disease Control and Prevention, the condition costs the U.S. health system $147 billion every year and affects 42% of American adults. It’s of course a fast-growing issue globally too. Only a handful of drugs are approved to treat obesity in the U.S. One of them, Wegovy, an injection to help with weight management, got the FDA’s nod early June, the first since 2014.

Baras says Regeneron’s development timeline is hard to predict at this point. As the company moves full speed ahead on development, it will also be doing follow-up studies prompted by its discovery of the GPR75 protective mutation, including more research on metabolism and appetite, said Baras. The company also has access to the 228 volunteers in its study who have the mutation.

As to the question of whether having the mutation that protects against obesity might harm individuals in another way, Baras hasn’t seen any evidence of that. “We look very carefully to see if there’s anything concerning that these individuals may have because of their inactive genes,” he said. “But these folks are just healthy lean.” Baras noted the population, though small, also had a better metabolic profile, with lower rates of diabetes. He expects that with additional study and data gathering it will become clear that these individuals have lower rates of other chronic disease associated with obesity, including cardiovascular and fatty liver diseases.

“This is a potentially game-changing discovery that could improve the lives and health of millions of people dealing with obesity, for whom lasting interventions have often been elusive,” said Christopher D. Still, director for the Geisinger Obesity Research Institute at Geisinger Medical Center, one of Regeneron’s partners in the study.

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