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基因芯片的突破
 作者: David Stipp    时间: 1997年06月07日    来源: 财富中文网
 位置: 杂志>>第三期>>科技         
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    作者:David Stipp 

    微处理器构筑了新的经济形态,创造了巨大的财富,改变了生活方式。基因芯片的影响可能更大。

    20世纪后期,是一个膨胀得厉害的时代,将来,经过那时的历史学家压缩以后,大概只有两件事情值得大书特书,写上一个章节。第一件是计算机芯片的出现,它使我们能把自己的聪明才智注入到从炸弹到贺卡、到移动电话的各种物品之中。另一件更加重大:科学家揭开了人类基因冈组——我们生命的最基本的成分——的奥秘。

    第一场革命的章节肯定将从硅谷写起。1971年英特尔公司在那里开始了微处理器的研制。第二场革命的发源地还没有确定,尽管最近人们的注意力集中到苏格兰的羊圈,但是最可能入选的仍然是硅谷,而这并非巧合。在硅谷制成的生物芯片的影响将远远超过任何DNA仿制品的影响,促使行医治病和生活质量发生变化。  

    这些能够改变世界的生物芯片正式名称为脱氧核糖核酸 (DNA)阵,与带来信息时代的芯片很相像。在它们上面密密麻麻排列的不是晶体管,而是用来夹DNA的分子镊。它们使医学研究人员一次能分析成千上万的基因——实际上是快速阅读生命之书。从芯片显示出来的东西可能明显地看出它们的作用,五颜六色的数据排列使人想起世界上的大教堂多彩的玻璃窗。

    加利福尼亚州圣克拉拉的Affymetrix公司,是在去年才推出第一只生物芯片的。然而到现在,这项技术已经开始显示出令人惊讶的影响。该公司的研究人员正在利用基因芯片进行各种重大研究,包括癌症的起因和使艾滋病毒抗药的基因变异。AffymetriX公司研究癌症的戴维•麦克欣喜地说:“我很高兴参加这种研究。”

    当然,清醒的历史学家将会注意到,基因革命已经进行了多年。例如,在1990年,一个由得到联邦资助的科学家组成的大班子开始了人类基因组工程,期望到2003年能弄清大约十万人体基因的结构。但是新的生物芯片的出现是一个转折点,因为它们可能为第二场革命作出类似硅片对第一场革命所作的贡献:使其普及到个人。想一想这样一种用途:Affymetrix公司正在同OncorMed公司——在马里兰州盖瑟斯堡的一家从事遗传试验的肿瘤医药公司——联合研制一种检测“p53”基因功能失常的芯片,据认为人类的癌症约有60%主要是因为这种基因功能失常引起的。最近的研究表明,有乳房肿瘤的妇女,肿瘤细胞中带有变异p53基因的,转移和死亡的危险要比肿瘤中不带变异p53基因的患者大。还有一些研究表明,有p53基因变异的妇女,治愈的最大希望是实施强度治疗,如药物加上放射性治疗。新的诊断芯片可以帮助医生决定什么时候集中全力治疗。从遗传角度分析乳腺肿瘤代表了一种变化,它很快会使几乎所有医学课本过时。老的疾病分类将被炸毁,而基因芯片也许就是引爆剂。待到硝烟散尽,旧的疾病分类将被功效大得多的复杂分类所取代,它包含了由遗传确定的亚型疾病的谱系。

    也许过不了十年,只要把细胞放在安装了基因芯片的扫描器上,就能分析出几十种可能因遗传而患病的危险。最近媒体对可能引起罕见遗传疾病的单个基因作了大量报道,但是,与明天发现的引起心脏病和老年痴呆症的基因格局相比,它们会黯然失色。这种扫描器揭示的你内在的倾向可能比心理学家想象的还多——也许超过你希望知道的范围。

    这种发现形成的冲击波将动摇医疗的方式。医疗保健仅在美国就是一个近万亿美元的行业,这个行业的每个角落都将受到触动。最引人注目的将是对全世界每年1800亿美元的制药业的影响。新一代的药物将越来越适合各个病人的具体情况,目的不仅是治病,而且是防病。

    医生在利用遗传扫描器预测我们未来可能患什么疾病前很久,也许就把它们用来论断我们目前的疾病了。几年后,你因为咳嗽去找医生,医生可能从你咽喉取样,用生物芯片检查有没有大量能说明问题的细菌基因。几分钟后,芯片发现了主犯的身份以及这种病菌是否有抗某种抗生素的基因,开出恰到好处的药方,病菌还没有明白是怎么回事就被消灭了。

    即使最清醒的科学家看到这种种可能大概也会眼花缭乱。全国保健研究所的遗传学高级研究员保罗•梅尔策说:“我们就像孩子进了糖果店。”最近一期的《自然遗传学》杂志说,科学家们对基因芯片“越来越着迷”。人类基因组工程美国分部的负责人弗朗西斯•柯林斯说:“老实说,我对它们已经到了狂热的地步。”

    Affymetrix公司的场面使人回想起芯片业初期不平凡的日子。公司制造生物芯片的技术与制造世界微处理器的技术一样,都是照相平版印刷技术;甚至工厂也像生产奔腾处理器的工厂。实际上,这是公司从国民半导体公司租来的。

    走进工厂,你会看到穿白工作服的技术人员在一尘不染的封闭工作间里用机器人手臂把一叠叠七英寸见方的玻璃薄片装进像激光打印机那样的机器。机器放出奇异的紫光,通过发光的化学反应在玻璃片上涂上细小方格状的DNA探子,然后将玻璃片切成半英寸见方的基因芯片。

    这是一个蒸蒸日上的地方:公司已经生产了约20种芯片,提供给全国保健研究所和0ncorMed公司这类单位资助的研究项目。公司总裁、芯片的发明者之一斯蒂芬•福多尔说,一系列功能更强大的芯片正在研制之中。43岁的福多尔是一位和蔼可亲、坚韧不拔的化学家。他吃了几口素食午餐后,站起来草草记下白板上令人激动的数字。他解释说,Affymetrix公司的基因芯片正按照莫尔的法则发展。这个法则推断,计算机芯片的功率每18个月翻番。三年前,公司指甲大的原型芯片每块有两万个DNA探子。今天它的人类6000型芯片有65000个探子。公司最近推出的芯片有40万个探子,这是与惠普公司联合研制的系统的一部分。从理论上讲,只要十个这样的芯片就可以对一个人的全部基因进行扫描,发现功能失常的基因。福多尔说:“我们正处在全盛的时期。”

    投资者对DNA芯片技术的热情是可想而知的。这方面的技术至少已经引出了6家的兴趣,它们想成为生物医药领域的英特尔的公司,如加利福尼亚州森尼维尔的海塞克公司、帕洛阿尔托的辛特尼公司和圣迭戈的内纳根公司。这些公司都没有大收入——同70年代的微处理器一样,生物芯片的主要产品估计几年内不会起飞。但是,去年6月,在这方面领先的Allymetrix公司筹集到9200万美元,这是生物技术股新上市筹集到的最大金额之一。从那以来,公司的股票价格上涨了一倍多。

    制药业对生物芯片也是激动不已,因为这些芯片有可能大大推动以基因为基础的药物的研制。synteni公司夸耀在一年多一点的时间签订了20项研究协议,其中包括同默克公司、史密斯克茉-比彻姆公司和霍夫曼-拉罗歇公司签订的协议。公司创始人达里•沙龙在斯坦福大学研究生院学习时就开始同大公司谈判。他说:“一年前这里只有我和角落里的一台机器。”

    同计算机革命一样,由基因芯片加速的革命经过了漫长的岁月。从20世纪初以来,科学家们一直幻想弄清遗传密码,这些密码构成包括眼睛的颜色和胆固醇的代谢作用在内的一切。直到90年代初研制出高速“基因排列”技术,研究人员才有了一条通往那里的途径。它使人类基因组工程缩短了几年的时间。

    但是,分解基因组只是第一步——就像先挑出几个外语单词,然后再掌握这些单词的意思。要知道基因革命的潜力,必须理解基因是如何互相作用加强我们的记忆的,或者说,怎样使健康的人大失去正常功能而变为垂危的癌症患者的。这是革命第二阶段的目标,即实用基因组学。

    在基因芯片出现以前,进行这样深入的了解是可以想象得到,但是做不到的。原因是,在我们的每个细胞估计有l万到4万个基因像摩天大楼的电灯,时亮时灭——基因亮时,造出一种特别的蛋白质,如荷尔蒙或者酶。科学家早就知道,基因的闪烁有序并且有意思,因为我们的生理过程涉及到基因活动协调的格局,但他们只能在非常狭窄的范围内观察这种奇观——一次只能监视5到10个基因。现在新出的芯片的基因扫描能力使他们能看到这种奇异表演的全景。

    AffymetriX公司的科学家开始对比不同的基因,以发现使我们每个人与他人不同的正常基因,这是最深刻的研究之一。几年以后,研究人员应能把这种基因“多态性”格局与长寿、害羞或者高智商等特性联系起来——并且解决遗传在多大程度上决定一个人的特性这个热烈辩论的问题。福多尔说:“百分之九十九的人不知道这场革命来得多快。”

    速度加快的一个迹象是,生物芯片的研究人员最近发表了一系列开拓性的研究报告,其中包括由基因组工程的权威柯林斯博士参与的研究。柯林斯博士两年前开始研究生物芯片能否在基因BRCA1中发现以前同乳腺癌联系起来的缺陷。它们能发现。柯林斯说,使他最激动的是,供分析引起疾病的各种基因的生物芯片可以现成地造出来。“你要研究精神分裂症或者心脏病时,无需一切从头开始。”

    Affymetrix公司的芯片由于采用了定制的加工工艺,易于批量制造。只要知道了一种基因的基本结构,它就可以给计算机化的加工设备编制程序,造出可以从任何人的细胞中挑选出基因的DNA探子。

    通过研究许多个人的遗传活动,研究人员将揭示人类疾病和特性的奥秘。线索在于芯片上小小的方格彩虹显示。每个人的遗传格局同他的指纹一样独一无二,但要比指纹复杂得多。另外,格局是变化的。例如,与压力有关的基因可能一直要到某一件大事情的紧要关头才会显示出来。

    要了解基因如何工作,科学家们必须对许多不同的个人在生命的不同时期的不同情况进行对比。采用现在广泛使用的基因分析技术对每1000人组进行这种对比——每个人相当于一个小基因组工程——根本不切实际。许多公司竞相研究更快的办法,生物芯片看来处于领先地位。它们破译基因密码的速度已经比常规的技术快出10至100倍。莫尔的规则表明,效率更高的技术可能离我们并不遥远。

    一旦科学家确定了基因的正常格局并开始发现与疾病有关的反常情况,生物芯片就能产生划时代的作用。的确,多数疾病——如果不是所有疾病的话——可以从基因闪烁这种基本概念进行描述。默克公司的基础研究高级副总裁托马斯•卡斯基解释:“比如说你在研究癌症。有了DNA阵,在细胞开始增生时,你可能在一段时问跟踪基因排列顺序的变化。”这反过来又可以显示哪些基因过分活跃或者停止工作,造成肿瘤扩大。研究人员设计出药品使造成肿瘤的基因或者由这些基因造成的蛋白质失去活动能力,就能完全制止癌症发展,至少这是人们的理想。为了使这种理想成为现实,默克公司正在与synteni公司和Affymetrix公司合作。

    研究人员并不指望完全弄清基因和新陈代谢错综复杂的关系,这需要几十年的工作以及其他办法,如改变老鼠的基因看哪些机能受到影响。但是DNA芯片很快将使传统的药品研究过时。制药公司已经在研究一次能对比病态与正常细胞的1000多个基因活动的芯片。相比之下,现在的生物技术只集中于单个基因,其中许多暴露出来是因为它们的混乱引起罕见的遗传疾病。Synteni公司的沙龙说,这就像“在路灯下找钥匙”。

    生物芯片像高级变焦镜头一样,既可以提供基因组的全景,又可以提供集中一处的特写。在帕洛阿尔托的研究基因组学的Incyte制药公司的总裁兰迪•斯科特说:“比如说你发现2000个基因与前列腺癌有关系。你可以设计一种芯片,花不多的钱对2000个前列腺癌患者的那些基因进行扫描,以发现关系最大的15个基因。”最近Incyte公司与Affymetrix公司决定联合生产针对各种疾病的芯片供研究药品之用。

    这种交易突出表明为什么硅谷是技术革命的沃土:它是点子的最终出产地。多情而不精确的生物界与严密而精确的微电子界热恋并生出像Affymetrix这样的公司,除了在这里,还能有其他地方吗?Affymetrix公司的科学顾问来自不同的学术系统,包括诺贝尔奖得主保罗•伯格这样的基因学权威和费比思•皮斯这样的硅谷奇才,皮斯曾在贝尔实验室开创了芯片制造工艺。乌拉圭出生的生物化学家亚历杭德罗•扎法罗尼把这些人组合在一起。扎法罗尼以前创办的事业包括一家年销售额达20亿美元的阿尔扎制药公司。

    Affymetrix公司的前身是艾菲马克斯公司,那是扎法罗尼为追求自己的这样一个理想而创办的:以自动化学合成法生产出各种供选择的药品,获取成千上百万的利润——葛兰素公司几年前以整整五亿美元收购了这家公司。谁也不知道怎样自动合成,所以几乎任何办法都值得考虑——甚至是医生兼保健顾问莱顿•里德提出的一个似乎不着边际的主意。他在AirymetriX公司的科学顾问会议上大声说,为什么不学学半导体芯片的制造者?他们用光束在固体表面控制分子。

    这是一种突然冒出来的奇怪念头——那种可能在科学家头脑中闪过马上被排除的想法。但是参与发明芯片的斯坦福大学化学家吕贝尔•斯特里厄说,里德不是那种担心“能行吗”的人。里德早些时候的计划包括一种帮助人减肥的计算机游戏(《今日》电视节目曾介绍过)。不久,另一位科学顾问——当时在斯坦福大学、现在在杜克大学的化学家迈克尔•皮龙开始激动地设计使这个主意成为现实的化学反应式。但是还需要进一步的催化剂——里德讲的:“史蒂夫•福多尔那样的奇才。”

    在改变我们生活的各种技术后面都有这种奇才:你发现他们一夜又一夜地呆在实验室,拧旋钮,记数字,焊电线,喝凉咖啡。他们有外科医生的灵巧和艺术家的魅力。他们让不听使唤的玩意儿运转。凌晨四点左右,他们拍了一下开关,一种新东西梦幻般地出现在晨光之下。

    福多尔不只是那种好摆弄小玩意儿的人。他在伯克利加利福尼亚大学作博士后研究时,人们就知道他是一个有宏图大略的思想家和桀骜不驯的人。斯特里厄问他是否可以助一臂之力,他说他不受雇。福多尔回忆说:“当时我不可能在工业界工作。”

    这不是他第一次显示60年代那种对传统观念的嘲弄。他是西雅图一位医生的儿子,曾放弃上大学而到土豆种植园工作,寻求他最初热衷的事:用假蝇钓鱼。他说,如果上大学,“那就跟别人想的一样了”。但是他很快失去了在土豆地里辛苦工作的兴趣,到州立华盛顿大学攻读农业学位,不过他还有其他计划。

    州立华盛顿大学的化学教授基思•东克尔还记得福多尔在基础生物课上“拍了一些我见过的最美的电子显微镜的照片”。东克尔很快雇他当研究助手,鼓励他从事科学事业。福多尔喜欢这个主意:“这是我第一次搞稍微有些高级的技术,第一次实际动手。我开始产生兴趣。”这种兴趣持续到普林斯顿,然后是伯克利。他在普林斯顿大学获博士学位,在伯克利加利福尼亚大学被扎法罗尼手下物色人才的人看中。

    扎法罗尼的人终于说服了福多尔:他们说,他可以同他那个领域最有才华的明星一起工作。他不必申请资助;工程肯定有意思。扎法罗尼说:“做突破性的工作是很有意思的。”  或者至少是有意思的。福多尔说:“最初我以为我毁了自己的前程。”用光激发芯片上成千上万不同的化学反应结果就像用喇叭集合猫一样,光束的偏离常常造成不希望出现的反应。有时化学物品挡住光线,妨碍反应。福多尔和斯特里厄不得不设计一种新的数学标志记录把光照射到芯片上的复杂办法。

    这个班子最初集中于利用芯片合成称为缩氨酸的氨基酸化合物,但总不理想。福多尔用他手工做的原型机器制造芯片,看它们显示的内容,注意力集中在DNA探子上。这个班子的成功促使Affymax公司在1993年成立了独立的AffymetriX公司。这家风险企业很快通过私人配股筹集到5000万美元;早期的支持者包括芝加哥有名的普里茨克斯公司,该公司所占股份最近的价值达到2500多万美元。福多尔说,让复杂的技术运转与用假蝇钓鱼有相似之处。“鱼有自己的心态,你把小块毛绒绒的东西投出去,使它像蝇一样。问题是要集中。你始终要注意假蝇的动静。”

    1993年,最初的班子——福多尔、皮龙、里德和斯特里厄——获得了知识产权所有者协会的杰出发明家奖。尽管如此,许多专家把这项工程视为福多尔耗资巨大而又无用的工程。1995年,全国保健研究所拒绝批准关于资助芯片研究的申请,理由是有关DNA与探子结合的倾向的说法牵强附会,不会得到有意义的数据。起草申请书的公司研究员马克•奇说,有这种怀疑态度是可以理解的:“他们从来没有机会像我们这样钻研问题。”

    Affynetrix公司有力的武器是莫尔法则。也就是说,芯片上可能的探子的数目大大增加就能涵容每种基因的许多化学变异体。这些变异体就像油漆商店架子上各种颜色的样品,你能找到哪种颜色,比如说,配你起居室沙发后面的墙最合适。在生物芯片上,几个有细微区别的探子可能抓住细胞中的同一个基因。每个探子抓住这个基因的松紧程度略有区别——抓得比较紧的探子在DNA阵五颜六色的读出器上发出比较亮的颜色。综合这些数据可以得到有关这个基因的确切信息。去年10月在《科学》杂志上发表的一篇有重大意义的研究报告证明,虽然芯片还不能确定每个遗传变异,但这种战略是行之有效的。由马克•奇领导的班子证明,Affymetrix公司有135000个探子的芯片破译人的DNA比广泛使用的基因顺序排列机器快大约25倍。synteni公司和Hyseq公司的研究人员最近也写出了以他们自己的DNA阵进行的突破性研究的报告。

    光进行研究不会产生这些开拓者希望看到的收益。几十家制药公司的研究与发展部兜售毕竟不是英特尔这类公司的特长。Affyrmetrix公司的常务副总裁理肯尼思•纽斯巴彻说:“大家都知道基因组学包含的内容很多,很重要,但是你怎么包装?”

    巧的是,纽斯巴彻只要看一看衬衣口袋就能发现应该采取什么战略。他今天喉咙疼,口袋里放着医生开的抗菌素。医生遵循的是通常的做法——猜测病因,力求在病人急着上班前治愈。如果纽斯巴彻预言正确,不要几年,DNA芯片就会消除这种靠猜测治病的办法。他想到以后会用一次性的基因芯片对每个病人进行检查。每年有亿万人患咽喉炎,每个芯片5美元——嗬,那足以使英特尔公司的安迪•格鲁夫感到过去的情景又出现了。想到这些,纽斯巴特感觉似乎好了一些。

    当然,这与微处理器的情况并非完全一样。减少医疗开支的压力意味着用于诊断的DNA芯片的价格必须更像是便宜的存储芯片,而不是最新的奔腾处理器。尽管如此,销售量可能很大。的确,医生们有一天可能安排基因芯片检查,以帮助诊断几乎所有疾病。例如,Affymetrix公司最近同柯林斯的班子进行乳腺癌研究,他们用定做的芯片对病人的细胞进行扫描,以发现肿瘤中的BRCA1基因中的15种不同的变异体。芯片在15种中认出了14种——对原型样机来说是不小的成绩。

    辨认许多反常基因的能力使基因芯片对与之竞争的技术占了很大优势。像开拓乳腺癌和其他疾病诊断检查的迈里亚德遗传学公司那类的公司还能发现基因的缺陷,但是目前每个基因要花1000多美元。多数重病,如心脏病或者结肠癌,看来涉及到多个基因的许多可能的缺陷,通过扫描寻找这种格局似乎是生物芯片的一项工作。

    即使热情高涨的人也告诫说,芯片市场在几年内不会露出清晰的面目。福多尔说:“这不像电池。对于电池,你知道推出一个新品种会出现什么情况。”以生物芯片为基础预警疾病,应当考虑到这样的挑战:研究人员必须发现造成疾病的一批基因缺陷,然后制造出专门的芯片,以非常精确地找到它们。决策者必须确保那些因遗传而容易患一些病的人不受歧视。病人和医生都必须坚信这种检查有帮助——指导预防性的治疗,说明生活方式需要改变或者需要早期药物治疗。

    一些公司,特别是Nanogen公司,准备立即进入诊断艾滋病毒和其他传染病的市场,但是多数公司把研究放在首位。纽斯巴彻说:“现在更重要的是确定应用的范围。”正因为这个原因,Affmetrix公司把精力集中于合作研究癌症基因和引起肺炎的细菌这类课题。

    然而,第一个商用基因芯片的出现预示着诊断革命:它由Affmetrix公司推出,能发现艾滋病毒中可能使病毒产生抗药性的基冈变异体。这种45美元的芯片正在20个医疗中心试用——该公司还出售12万美元的扫描和解释芯片光点的系统,它可以帮助医生避免外出疗效不大的处方。

    纽斯巴彻预测,在价格方面,用于生物芯片治疗重病症要比传统的诊断检查昂贵得多。他说,计算医疗费用的人不应抱怨,因为芯片将使治疗费用减少——更不用说挽救生命了。比如说,经诊断,几年后你的前列腺会肥大,医生可能用基因芯片分析活体检查细胞,迅速确定是否可能产生癌变;如果有,找出造成癌的基因缺陷——可能有数百个。然后检查其他几十个基因以决定最有效的治疗办法,如影响身体分解抗癌药速度的基因。所有这些将使今天的肿瘤学就像瞎子摸象。

    给病人“确定基因类型”将根本改变药物试验和销售的方式。新药在临床试验失败时,往往对一部分患者会实际产生希望的反应。这一点现在几乎没有什么关系——新药没有普遍的疗效就搁置起来。但是当芯片能发现使用效果好的病人时,制药公司应能得到向那些病人出售的许可——标笺上注明对哪些基因类型的人有效。

    确定基因类型可以为基因疗法铺平道路——矫正造成疾病的基因变异——并可能大大增加药物的预防性使用。默克公司的卡斯基说:“我们已经看到用药物降低胆固醇可以推迟灾难性病变。我们将来也许可以对狂郁症、精神分裂症、糖尿病和其他疾病这样做。”所以这是另一个并不太远的景象:你去做定期体检,检查基因类型,拿回几张使你在数年内——如果不是永远的话——不得病的处方。

    作为变化的工具,生物芯片必须谨慎处理。例如,它们可能被用来发现一系列“聪明美丽”的基因,未来的基因库可能向追求尽善尽美的父母提供这种基因,作为体外受精的一部分嵌入他们自己的生殖细胞。然而,如果Affmetrix公司最近的工作有什么提示的话,那就是生物芯片知识给人们带来的幸福将远远超过祸害。

    DNA芯片怎样指导乳腺癌治疗

    美国每年有18万以上的妇女被诊断患有乳腺癌。癌症未扩散到淋巴结的人常常用手术治疗就行了。制止其他人的癌扩散需要强度较大的辅助治疗,如化疗和放射性治疗。这些治疗并非对所有肿瘤都有好的效果;到可以看清这一点时,制止肿瘤致命性扩散的机会往往已经失去。

    一些新的研究成果表明,医生不久就能通过分析病人的基因迅速选择最佳治疗方案——至少可以排除没有疗效的方案。指导这种生死决定的关键基因是称为p53的基因。正常的p53基因使细胞在它们的DNA遭到无法弥补的损坏时自我摧毁。但是,当p53基因自己受到伤害时,胡作非为的细胞就生存下去——这种缺陷现在被认为涉及到约60%的癌症。

    最近的一项研究表明,肿瘤细胞中的某些P53变异基因能使癌产生对阿霉素抵抗作用,阿霉素是一种普遍使用的化疗药。虽然关于p53活动的许多情况还需要弄清,但是用其他药物和可能的放射性疗法对有这种变异基因的乳腺癌患者进行治疗,治愈的可能性比较大。

    Affymtrix公司正在制造用来分析癌症患者p53基因的生物芯片。芯片上密密麻麻排列着大约64000个小方格。每个小方格边长是人头发粗的一半,包罗了千百万个“DNA探子”——用以夹住特定的亚单位基因的分子镊。

    要检查反常的p53基因,把抽出的肿瘤细胞倒到生物芯片上,探子捕捉特定的基因碎片。芯片在激光下扫描,形成鲜艳的图案,就像右图那样。由此产生的格局可以非常精确地揭示患者p53基因任何令人担心的缺陷。

    遗传学的商业简况

    80年代初,那些被称为新生的默克公司的生物技术公司竞相研究利用遗传方式改变的微生物生产神奇的药物,但是奇迹没有出现,甚至像遗传技术公司这样的主角最后也把大部分股份卖给了制药公司。

    现在新型生物技术——基因组学——使华尔街着迷。从1993年在帕洛阿尔托的Incyte制药公司成为这个领域第一家初次公开发售股票的公司以来,8家领先的基因组学公司平均每年的股票价格上涨75%以上。股票飞涨看上去就像生物技术第一个浪潮时的情况,然而基因组学公司是不同的一类公司。

    基因组学公司同传统的生物技术公司不一样,从一开始就把制药业的大交易拿到手。这减弱了它们近期的潜力,但是使它们更可能保持独立。莱曼兄弟公司的分析家马修•默里说,这八家公司从公开发行股票中筹集到近5亿美元;与此同时,它们与制药业共签订了价值1 7亿美元的交易。马里兰州罗克维尔的人类基因组科学公司在1993年跃居首位,同史密斯克兰-比彻姆公司签订了1.25亿美元合同。马萨诸塞州坎布里奇Millermium制药公司声称交易潜在价值达4.5亿美元。

    制药公司竟相投资突出表明了基因组学的希望。早期生物技术集中于很少的几十个基因,而Incyte公司和其他公司现在利用计算机从基因中挑出数以千计用于治疗的微生物。国际性的人类基因组工程估计到2003年可以破译所有10万个基因。Incyte公司的总经理兰迪•斯科特说,这样,“在今后五年,我们将实现制药业的所有目标”。他的逻辑是:药物通过与我们的分子结合起作用,每个分子都有一种通过基因说明的图案,这种图案不久就能破译。

    大制药公司热衷基因组学还有一个原因:霍夫曼-拉罗歇公司负责全球研究的于尔根•德鲁兹解释说,竞争和对医疗开支的控制意味着制药业在2000年以后将很难获得利润。要保持10%的年增长率,该行业50家最大的公司必须将新药产量增加两倍,而基因组学这一项也许就能使它成为可能。

    Hoffmann-La Roche公司在基因组学方面有一部给人印象深刻的记录。它在Incyte公司的帮助下,从起代谢作用的关键蛋白质中发现基因的数据。公司负责临床前研究与发展的迈克尔•斯坦梅茨解释,如果能发现只在,比如说,肿瘤细胞中活跃的基因,公司就可以制成专门消除肿瘤的药。同许多公司一样,为了加快筛选过程,公司把宝押在生物芯片上——它正在同Synteni公司和Affymetrix公司合作。

    Affymetrix公司是唯一上市的生物芯片制造公司。加利福尼来州森尼维尔的Hyseq公司说,它准备很快初次公开发售股票。圣迭戈的Nanogen公司刚刚在私下筹集到2600万美元。另一家新成立的公司——得克萨斯州伍德兰兹的Genometrix公司——说它可能被收购。风险资本专家布鲁克•拜尔斯说,生物芯片同其他技术一起,正带来一个“基因工业时代”。他的克莱纳-珀金斯-考菲尔德-拜尔斯公司在synteni公司和Naogen公司有股份。默里估计,到2005年,今天基因组学领域居于前列的公司将有一家或者几家公司的市场价值可达到50亿美元,到2010年达到400亿美元。但是哪一家公司?他现成的答案是:多在几家基因公司下赌。

    生物芯片制造各显神神通

    要知道我们体内的世界有多少被记载到生物芯片的玻璃方格盘上,你得当一个分子。

    芯片方格盘上的每一个小小的方块——Affymetrix公司生产的芯片上有100多万块——都带有用以同某个特定的基因匹配的DNA“探子”。把含有从人体细胞取出的基因碎片的液体倒到芯片上,那些分子只停留在关系完全正确的地方。在激光的照射下,它们发出光彩,发光点的位置表明是哪基因。

    如果你是幸福的分子,下面看看如何为你制作合适的探子。每个探子是一串20个左右称为核苷的DNA小块,定为A、T、G、或者C,按确切的顺序排列。如果一个基因片的顺序与一个探子的顺序对上,那就会像破成两块的盘子对在一起。如果分子不很匹配,也能对起来,但是结合得不那么紧,光点不那么亮。

    生物芯片也衡量基因的活动——得到更多有关一个人,比如说,是否会得老年痴呆症的线索。并非每一个基因始终处于活跃状态:制造消化酶的基因在胃细胞里很活跃,但是在神经细胞里处于休眠状态。基因处于活跃状态时,它的DNA顺序复印到称为信使DNA的中介分子上,这些分子在生物芯片上很容易分类和衡量。

    在制造探子方面,各家公司都在大显神通。synteni公司和HYseq公司把细胞的DNA片搽到边长为半英寸的玻璃方格上或者过滤纸上。AffYmctrix公司则足从零外始制造探子。它借用了半导体业的办法,首先给玻璃片涂上对光敏感的化学材料,阻止核苷粘住。然后让强光穿过像蜡纸那样的罩子,照到芯片上,以一种确定的格局去掉化学品。下一步是用一种核苷。比如说C,水冲洗芯片。分子粘在起阻止作用的化学品被冲掉的地方。

    重复这一过程,以不同的格局加上第二层核苷,比如说苷。用不同的罩子进一步重复,造出无数以希望的核苷顺序排列的探子——40次循环可以造出100万个类型。

    每家公司郜想成为生物芯片领域的英特尔公司,声称自己的DNA阵具有优势。Hyseq公司的技术是南斯拉夫的班子研究的,它声称破译DNA的速度最快。从斯坦福大学的研究中产生的Synteni公司声称它的芯片衡量细胞中基因活动最有效。Affymetrix公司炫耀它能把大量探子塞到一张芯片上,是唯一进入商业生产的公司。

    Technolgy Mentors公司是圣何塞的一家咨询公司,该公司的生物芯片专家马克•斯凯纳说,新角色不久可能“以迅猛之势出现”。Incyte制约公司寻求以另一种方式制造DNA阵,采用喷墨打印机技术把探子喷到芯片上。

    译者:任美芬




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@DuoDuopa:彼得原理,是美国学者劳伦斯彼得在对组织中人员晋升的相关现象研究后得出的一个结论:在各种组织中,由于习惯于对在某个等级上称职的人员进行晋升提拔,因而雇员总是趋向于晋升到其不称职的地位。    参加讨论>>
@Bruce的森林:正念,应该可以解释为专注当下的事情,而不去想过去这件事是怎么做的,这件事将来会怎样。一方面,这种理念可以帮助员工排除杂念,把注意力集中在工作本身,减少压力,提高创造力。另一方面,这不失为提高员工工作效率的好方法。可能后者是各大BOSS们更看重的吧。    参加讨论>>


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