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制止“记忆窃贼”,需要付出多大代价?

制止“记忆窃贼”,需要付出多大代价?

财富中文网 2021-06-08
药企的一场豪赌。

6月7日,美国食品药品监督管理局宣布批准了百健公司(Biogen)治疗阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的试验性药物aducanumab,这款将以Aduhelm作为名称上市的药品是自2003年以来FDA批准的首个治疗该病症的新药。

阿尔茨海默症是一种神经系统退行性疾病,临床上以记忆障碍、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,是导致老年人失能的重要原因。

值得注意的是,这款药物是首个被批准旨在减缓阿尔茨海默症病情发展的药物。它可以清除患者大脑中形成的粘性结块,这种淀粉样蛋白沉积物被认为是导致阿尔茨海默症的元凶。此前已获批准的其他药物都是用于治疗症状,而非减缓或逆转疾病进程。

早在2015年4月23日,当百健公司在阿尔茨海默症药物研发取得突破时,《财富》杂志曾发表过一篇文章《百健公司能制止记忆窃贼吗?》,讲述了在对抗这一疾病的过程中,不只有大型公司对于利益的追逐,还有让人意想不到的坎坷、坚持、巧合和遗憾。

是时候回顾一下这个故事了。也许它能带你重新认识阿尔茨海默症,并对这种病症治疗的前景产生新的期待。

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百健公司能制止记忆窃贼吗?

作者:Erika Fry

在杰弗里·塞维尼走上讲台之前,AD的研究领域已经发生了重大变化。在这位百健公司负责临床开发的高级医药董事点击播放第一张幻灯片之前,已经有数百亿美元的生物技术投资押注于他的演讲内容。

继巴克莱、花旗集团和RBC Capital发布乐观报告之后,瑞士信贷集团的分析师塞维尼于2015年3月20日在国际阿尔茨海默氏症和帕金森症大会上发表演讲的前一天发布预测,他认为百健公司的股价将会飙升至每股500美元,而两个月前他们的预计目标还是400美元。

当时,这家位于马萨诸塞州坎布里奇的制药商的股价为428美元,这已经比2014年12月上涨了41%。当时公司为了吸引投资者,发布了有关研究治疗阿尔茨海默氏症的药物aducanumab的成果,而其中的详细情况将会由塞维尼在这次大会上公布。连续三个月的股价上涨使百健公司当时的市值达到了惊人的290亿美元。

从某种意义上来说,百健公司要传出好消息已经不是新闻了。不过,为了避免给人虎头蛇尾的感觉,塞维尼还是在法国尼斯的卫城会议中心向大约2,500名科学家、投资人和生物技术领域里的记者发表了令人振奋的报告。

会议现场的观众很难保持安静,与会者纷纷用他们的手机拍摄塞维尼展示的PPT,他们在推特上发表的评论,以及公布的炸弹般的重磅数据让整个社交网络都随之沸腾了。

让人们为之兴奋的原因显而易见:能够:研发出既可以明显缓解阿尔茨海默氏症所引发的脑动脉粥样硬化,又可以延缓病人认知能力急剧下降的药物,在人类历史上尚属首次。但同时,兴奋之余,人群中的窃窃私语仿佛在提醒大家,还是不要高兴得太早。毕竟,这可是阿尔茨海默氏症——这个医学难题曾让大有希望的药物输得一败涂地,面对这一疾病,制药领域的科学家的平均成功率是最低的。

根据克利夫兰医疗中心研究人员在2014年的一项研究成果显示,从2002年到2012年,制药公司针对这一疾病推出了244种临床试验药物,结果只有一种药物获得了FDA许可(当时还有14种尚在临床测试之中)。换言之,它的成功率为0.4%,而癌症治疗药物的成功率为19%。

市面上所有相关药物的目的都是治疗这种疾病的症状,比如记忆丧失,而不是疾病本身——而且在专家看来,没有一种药物是特别有效的。在导致死亡人数最多的疾病中,阿尔茨海默氏症名列前茅,而且它是无法预防、无法治愈,甚至无法延缓病情发展的。

面对这一难以攻克的疾病,诸如百健公司实验型抗体adu(《财富》杂志对这种药物的简称)这样的药物的前景愈发令人担忧,这些药物针对的目标是β-淀粉样蛋白——蛋白集聚在一起可能在大脑中形成让神经元窒息的斑块——这让一些人怀疑药物研发是不是找错了目标对象。有70多种抗淀粉样蛋白制剂——其中包括礼来、罗氏制药,以及Elan、辉瑞和强生公司联合研制的著名药物—开展了临床实验。结果无一成功。

“这些药物我们早已见过,而且它们失败了。”晨星公司的分析师卡伦·安德森说,她认为,在看到百健公司的数据之前不宜过于兴奋。

除此之外,该药物研发的阶段进程也打消大家的亢奋情绪。当时百健公司关于adu的研究还处在所谓的1b阶段,其目标仅仅是找出这种药物的合适剂量,并且初步评估其安全性。这个实验本身尚未结束,仅有166名患者参与了实验,而且实验距得出确切结论尚有相当的距离。此外,那些服用更高剂量药物,以及出现最强烈的药物反应的人还极有可能患上并发症——脑肿胀。

不过,在当年的3月20日,百健公司股票在纳斯达克交易所的交易价格为每股476美元,距离瑞士信贷集团预测的高目标只有咫尺之遥。在尼斯会议期间,高盛集团的分析师认为,尽管按照最佳情况预计,该药物仍然需要数年方可获得批准(今天看来,这种最佳情况发生了),但是未来adu的年均销售额最高可达84亿美元。华尔街的其他分析师对该数字的预期还要高得多。

而在阿尔茨海默氏症的研究领域,研究人员或许不如资本市场的投资者一样激动,但许多人流露出来的欣喜,已经不止于面对一项有希望的药物实验这么简单了。本文作者在撰写本文时,采访了25位学术界和医药行业的研究人员,在谈及百健公司的研究成果时,几乎所有人的兴奋之情都溢于言表。

“如果这种治疗的临床效果得到确认,那将是阿尔茨海默氏症治疗领域划时代的变化。”Banner Alzheimer's Institute的执行董事埃里克·雷曼说。

哈佛大学医学院的一位神经学教授布莱恩·巴斯凯一直在研究adu在小白鼠身上的疗效,他说:“这是阿尔茨海默氏症治疗领域有史以来最成功的临床实验。”

“这真的太让人兴奋了。”杜克大学神经认知紊乱治疗项目的负责人穆拉利·多雷斯瓦米说,百健公司的发现同样给他留下了深刻印象。

甚至连行业内的竞争对手也为此感到振奋。辉瑞公司神经科学部门的首席科学官迈克尔·埃勒斯把这些数据描述为该领域多年来最大的突破之一。许多人表示,百健公司的这种药物已经得到了整个阿尔茨海默症研究领域的认可。在经历了多年的失败和错误尝试之后,我们终于迎来了一个转折点。

不过,之所以阿尔茨海默症药物研发能够走到今天,并非全部归功于一家公司的努力,而是两家公司共同努力的结果:首当其冲的是百健公司,这家现金流充裕的公司在另外一家生物技术公司研发的单一药物上押下了重金;另外一家则是拥有上百年历史的礼来公司,它花费了二十多年的时间,耗费巨额资金去追求一个难以捉摸的目标,这项工作基本上是在公司自己的研究实验室里完成的。

它们在制药领域共同演绎了一个“龟兔赛跑”的故事,但是实际过程远比这则儿童故事更为曲折。

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阿尔茨海默症属于绝症,它会让患者慢慢失去记忆以及生活的独立性,目前中国阿尔茨海默病患者数量居全球之首:65岁以上人群的发病率为5.6%,85岁以上人群的发病率高达40%,预计到2050年患病人数将会超过4000万。

美国的情势也不容乐观,随着“婴儿潮”的一代步入老年,以及他们的寿命越来越长,患者人数会持续攀升。重要的是,阿尔茨海默氏症还是美国花费最昂贵的慢性病。2014年,这部分病患的护理费用—其中大部分由联邦医疗保险和医疗补助计划承担——为2,140亿美元。阿尔茨海默症协会预计,如果目前的趋势继续下去,到2050年这个数字将会达到1.1万亿美元。

长期以来,这些数字一直吸引着许多制药公司。在它们看来,这个严峻的医学挑战是一个尚未开发的巨大机遇。礼来公司深知其中的潜能,但是在1989年公司聘请南加州大学的博士后研究员帕特里克·梅开展这种疾病的研究工作时,公司对如何开发这一潜能还不是非常清楚,只有一个模糊的概念。

大约在一个多世纪以前,德国的精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默对他的病人奥古斯特·德特尔特殊的精神状态产生了兴趣,这位51岁的妇女似乎过早地失去了记忆。

在当时,健忘自然而然地被视为衰老的一部分,德特尔在偶尔清醒时告诉这位医生:“我不知道我是谁。”这样的情况对于德特尔的年岁而言似乎发生得过早了。

当德特尔于1906年去世时,阿尔茨海默解剖了她的大脑:大脑已经出现了一定程度的萎缩,而且出现病变的脑组织在神经元及其周围出现了明显的斑块。这些沉积物——后来人们按照其特点称之为淀粉样斑块和神经元纤维缠结(或tau)——被视为患上阿尔茨海默氏症的标志。

尽管如此,这种疾病并未引起制药行业的重视。直到70年后,研究人员才开始认识到,阿尔茨海默症并非是一种罕见的现象,而是造成人类痴呆的主要原因。

因开发出抗抑郁药物百忧解而获得巨额回报的礼来公司,为这种疾病投入了一定的研究资金。到1995年该公司发现了一种名为酸诺美林的分子,公司认为它有可能让痴呆患者恢复记忆。

礼来公司的市场营销部门为这个前景感到兴奋不已,于是游说管理层收购阿洛伊斯·阿尔茨海默童年时在巴伐利亚的家,这是一幢位于德国马克特布赖特被常青藤覆盖的小屋,营销团队希望借此作为该药的发布地。但是,这种药物在之后的临床测试中失败了。

奇怪的是,早期的候选药物并没有把注意力集中在阿尔茨海默医生从他的病人身上发现的两种异常的大脑沉积物上,即淀粉样斑块和tau。40年的研究仍然未能使其中的任何一种沉积物对该疾病的研究产生作用,但是有一种理论却成为了主流。

这个被称为淀粉样蛋白假说的理论认为,当通常经由大脑循环的蛋白质β-淀粉样蛋白开始集聚时——要么是因为产生的过多,要么是因为从这个器官中清除得不够多——阿尔茨海默症患者的体内就会出现病变。

这种淀粉样蛋白通过集聚在神经元周围形成斑块,导致神经键紊乱并且抑制细胞工作。由此又导致神经元上负责基本细胞功能的蛋白质tau出现问题。由于这些斑块和tau的“缠结”在大脑当中扩散,造成神经元死亡,越来越多的精神活动被随之扼杀。

帕特里克·梅是这个领域中率先提出支持这一见解的人之一。起初,他的团队在偶然间发现了一种化合物,将它命名为LY-411575。这种化合物在小白鼠身上的测试效果非常好,梅确信它终有一天会被记入进医学教科书里。但是当他们用这种化合物在狗身上做实验时,却导致狗的肠胃道系统充满了粘液。这种化合物失败了。

这样失败的实验发生了一次又一次,当他对以淀粉样蛋白为目标的分子产生希望后,这种分子要么在动物实验阶段失败,要么会在人类测试阶段失败。

不过,他们最终迎来了semagacestat。这个通过初期测试检验的药物是礼来公司在阿尔茨海默症治疗领域第一次取得真正意义上的成功。除了会导致一些皮疹外,这个药物似乎没有其他任何副作用。

2008年,也就是梅在礼来公司工作了近20年之后,他的小组启动了礼来公司在阿尔茨海默症领域的第一次大规模三期临床试验。通常,这一阶段的研究是人类药物实验过程中规模最大、耗资最高的阶段,这次实验涉及31个国家和地区的2,600名参与者,公司将对他们开展为期21个月的研究。

实验开展一段时间之后,礼来公司接到了该研究团队独立安全督查的电话。实验中出现了一个问题:服用这种药物的参与者在认知测试中的得分,比那些服用安慰剂的患者还要低。

Semagacestat似乎加快了参与者的病情。这次实验结束了。

“我们感到震惊。”礼来公司时任阿尔茨海默症项目的医药主管埃里克·西默斯说。“如果它只是没有奏效,我们其实早已经对这样的可能性做好了准备,但这个结果却是我们根本没有预料到的。我们感到伤心不已。”

梅的妻子在这个消息宣布前的几个月意外去世。对此,梅说,唯一的安慰是她没有看到自己21年的努力化为泡影。“这个消息令人绝望。”他说。“简直是毁灭性的打击。”

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当乔治·斯坎格斯于2010年7月进入百健公司时,阿尔茨海默症治疗药物的研发迎来了曙光。生物学家斯坎格斯是一名博士后研究员,他因为帮助设计完成了第一只老鼠的转基因而登上了《纽约时报》的头版头条。在20世纪80年代末加入生物技术领域之前,他一直是位教授。

不过,百健公司当时面临的挑战更多是来自于管理领域,而非学术领域。斯坎格斯接手时的公司战线拉得过长,涉猎范围过于广泛,公司的科学家们致力于5个治疗领域的研究,导致百健看上去像是一家体量4倍于它的实际规模的制药公司。

“公司有太多的人冲着两个人指手画脚,告诉他们做什么,以及要实现什么目标。”他说。

作为美国历史上最悠久的独立生物技术公司,百健因一系列治疗多发性硬化症的突破性的药物而家喻户晓。这让斯坎格斯继续投资该领域成为了天经地义的事。他认为,在肿瘤学和心血管领域继续展开竞争并非明智之举,因为已经有许多竞争对手在这两个领域里取得了领先地位,于是他迅速关闭了这些项目。

一个更加棘手的问题是,如何利用生物技术在阿尔茨海默病研究方面的努力,当时的研发集中在瑞士Neurimmune公司研发的单一的抗淀粉样蛋白抗体aducanumab身上。

对于百健公司而言,阿尔茨海默氏症并非完全是自然科学领域。这个已经让规模更大、资金更加充裕的制药公司困扰多年的疾病,从未在百健公司的战略规划中占据显著位置。此外,包括礼来和辉瑞在内的至少4家制药公司正在积极致力于研究以淀粉样蛋白为目标的抗体,而百健公司也不例外。可以预见,百健有可能会成为第五家冲过终点线的公司。

百健也完全有可能成为又一家在某个最终未能成功上市的产品上投入巨资的公司。通常开发治疗中枢神经系统的普通药物的平均开销是15亿美元,并且耗时达15年。

2001年Elan公司在该领域的实验所遭遇到的灾难性结果还历历在目。当时这家爱尔兰公司向病人注射了一种β-淀粉样蛋白,理论上它会刺激免疫系统对斑块产生反应。而当6%的临床实验参与者患上了脑膜脑炎时,人们的希望破碎了,因为这是大脑和脊髓出现的一种严重炎症。

研究人员已经分裂为了两派——一派人希望把注意力集中在β-淀粉样蛋白上(大家称之为“BAP派”),另外一派人认为tau才是最有价值的目标(大家称之为“tau派”)——每一种新的淀粉样蛋白药物的失败只会加深两派的分歧。

逐渐地,科学界的评论人士开始抱怨,阿尔茨海默氏症的研究偏离了轨道,而且数十年的努力以及数十亿美元的投资全都打了水漂,因为它们盯错了目标。

此前,当斯坎格斯还在拜耳公司工作时,他曾经短暂地研究过阿尔茨海默症。“如果认为我对这个问题有深刻认识,那真是自欺欺人了。”他说道,“但你还是得下番赌注才行。”

正当斯坎格斯徘徊在选择的岔路口时,阿尔·桑德洛克出现了。态度悲观的桑德洛克留着一头浓密的黑发,而且浑身散发着一股科学家的疯狂劲儿。他是百健公司神经学研发部的负责人,迫不及待地要向他的新老板介绍adu。

这种抗体源自于瑞士老年捐献者的免疫细胞所传达出的基因信息,这些捐献者的身体尤其健康,而且思维敏捷。这种方法凭借的是一种直觉,换言之,就是认为,这些让捐献者在进入老年之后还能思维敏捷的东西,同样可以帮助阿尔茨海默症的患者保持记忆不会丧失。

百健公司的科学家们在实验室里不断地开展研究工作,想要研发出类似的化合物,但是却一无所获。

“我们一直在用传统技术开展研究——也就是从让老鼠获得免疫能力开始——我们花费了大量的时间。”桑德洛克回忆道。“与此同时,我在苏黎世的好友罗杰也正在病人当中挑选具有我们正在寻找的此类特点的患者。”

事实上,这种抗体似乎具有显著特性。它会奇妙地与淀粉样斑块结合,当它在老年小白鼠身上进行测试时,斑块大大减少。百健从Neuroimmune公司获得了该抗体的授权,并以专利使用费为交换条件买下了该抗体的开发和商业化权利。

这种源自于人类的抗体产生了一个有趣的难题:为了在动物对象身上实验这种抗体,百健公司就得使之逆化,也就是“鼠化”。制药行业通常都是反其道而行之,要让在老鼠身上研制出的抗体变得适用于人体。

可是,几乎没有哪位桑德洛克的同事与他一样对这种抗体充满热情,许多人认为公司闯入阿尔茨海默症治疗领域纯属荒唐之举。首先,抗体是一种不太可靠的办法,由于形体过大,以致很难渗透进血脑屏障,但是要让抗体接触到目标,这个步骤就至关重要。

不过,同事们对adu持有的怀疑态度并不重要,重要的是斯坎格斯信任桑德洛克。“身为CEO,职责之一就是评估你的手下。”斯坎格斯说。“你必须做出大胆的判断,谁有天赋,谁敢讲真话,谁直言不讳,谁在寻找好办法和好药物方面嗅觉灵敏。”

在接下来的若干年里,百健公司看到竞争对手研发的4种抗淀粉样蛋白抗体或者是走向失败,或是在临床开发阶段被叫停。即使坚定的拥趸桑德洛克也备感压力。“公司外的许多同事在不断地敲打我,公司内的同事就更不用提了,他们认为淀粉样蛋白假设就是错误的。”他说。

不过,他的老板却丝毫没有表现出担忧。“大家过于重视负面数据了。”斯坎格斯说。他说,当出现问题时,“应该问的是,‘它为什么没能奏效?’”

这正是百健公司的团队向adu的竞争对手提出的问题。他们认为,从证据中可以获得三种不同的答案。首先,一些公司在那些起初并未真正患上阿尔茨海默氏症的病人身上测试它们的药物。其次,一些竞争制剂是否真的与其目标,即淀粉样蛋白发生反应尚不清楚。第三,这些公司测试药物的时间太晚了:患者已经病入膏肓。

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斯坎格斯在接管百健公司后做出的明智决策之一就是聘用了阿贾伊·维尔马。精力充沛的神经学专家维尔马此前曾在诺华和默沙东任职,他在谈论有关大脑的疾病时,使用的全都是进化论的词语,同事们都称他为公司的“Q先生”——也就是007系列电影中足智多谋的发明家Q。(他的正式头衔是实验性药物副总裁。)他的团队的工作就是找出测试adu的最佳办法。

他的首要任务就是确定参加实验的病人患有阿尔茨海默氏症。让人惊讶的是,这项工作并不简单。直到近年,我们也只能通过尸体解剖才有可能确定诊断对象是否真正患有这种疾病(1906年,奥古斯特·德特尔也是通过同样的方法才确诊)。

在诊断活着的病患时,医生必须密切关注日益严重的痴呆现象,这主要依靠其亲属的转述,或者相对简单的精神测试结果。这样的评估往往会把那些患有其他类型痴呆症的人网罗进来。

然而,维尔马为百健公司的病患筛查流程引入了一项重要的新兴技术。成像设备可以让临床医生精确定位大脑中的淀粉样蛋白(以及最近的tau)沉积物,并且让病情发展可视化。这种方法的重要性绝不是听上去那么简单。在申请加入百健公司一期adu试验的患者中,高达40%的人没有患病,尽管他们表现出了早期痴呆症的迹象。

这听起来似乎很简单,但是原则上讲,抗淀粉样蛋白药物不会在那些大脑中没有淀粉样蛋白沉积物的患者身上起作用。实际上,这正是导致礼来公司的另外一种药物solanezumab在实验中失败的原因。

礼来公司发现——可惜,这是公司事后才知道的——在sola的三期大规模实验中,多达25%的参与者的大脑中没有淀粉样蛋白斑块。

第二个任务就是确保药物可以接触到正确的目标。这个问题的答案还是与上述的成像技术有关。具有讽刺意味的是,该技术依赖于礼来公司拥有的放射性示踪剂。

百健公司的创新是,全额支付在一期实验中价格惊人的成像费用,这个初始阶段的研究主要是用来确定实验药剂的正确用量。在百健公司的adu实验中,有166名志愿者接受了从多次核磁共振成像、葡萄糖大脑正电子发射断层扫描(,到腰椎穿刺的一系列流程。

但真正决定性的变化是确定哪些病患人群是治疗的目标。无独有偶,这个认知与其他认知一样,也是源自于礼来公司的失败实验,这个发现就是,要在病人刚刚患病时,在病情造成严重损害前,让病人服用清除淀粉样蛋白的药物。

事实证明,在阿尔茨海默症病人出现患病症状前15年,淀粉样蛋白就开始在病人的大脑中集聚了。对于整个研究领域而言,这个发现无异于醍醐灌顶:也许这些药物不起作用的原因是因为服用得太迟了。

这正是百健公司的adu实验引发轰动的原因。这个实验表明,患有轻微阿尔茨海默症的病人,甚至是早期患者(即出现“前驱症状”)有可能通过及早治疗改善病情。尽管这个实验的目的并非是测试这种药物的疗效,但是这种药物似乎可以延缓阿尔茨海默症病人的记忆力衰退和思维退化速度。

经过一年的治疗,接受药物实验的志愿者在认知测试当中的表现远远好于服用安慰剂的群体。不过对于这个结果应该持审慎态度,因为实验样本的数量毕竟还很小(而且实验本身也还经不起考验)。

不管怎样,事实情况是,这个有确凿生物学变化证据佐证的明显临床变化——即淀粉样蛋白斑块的明显减少——增加了这个发现的可信度。

这正是百健公司团队看待它的态度,即使他们自己也并不完全确信。

“坦率地讲,我们非常吃惊。”2011年进入百健公司担任研发部门负责人的道格·威廉姆斯说。“我一直觉得会有哪个部分不相吻合,但是每个数据都能拼合进来,它是剂量效应,并且由时间决定,安慰剂的表现也是中规中矩。无论从何种角度来看,它都有效。”

在公司之外,许多制药行业的高管也因为受到启发而感到激动不已。百健公司早期的发现如果得到证实,那将是一个罕见的发财机会。如果最终证明,抗阿尔茨海默症药物与预防性药物一样有效,而且如果病人及早服用,就会像数百万人服用他汀类药物预防心脏病一样,那么这个商业模式有可能变得极其赚钱。美国国家老龄化研究所正在为一系列预防性研究提供资助,目的就是检测这个理论。

杜克大学的多雷斯瓦米说,这一发现再次为这一领域注入了活力。“你也许要接受四至六年的治疗,或者接受十年的预防性治疗。”他说。“很显然,这是一个极大的获利机会。”

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2014年12月,也就是百健公司在尼斯发表演讲的前三个月,公司宣布adu实验从一期进入三期,这一阶段的实验成本高昂,而且需要有大量病人参与。当时分析人士猜测,即使再次得出有力的研究成果(而且没有任何其他并发症),百健公司至少在2018年之前还无法在市场上推出相应的药物。(股价的下调也许就是对这一现实情况的反映;在4月底,公司的股价为423美元。)

礼来随后也开始了sola的第三次三期实验,这一次只允许通过预审的、患有轻微阿尔茨海默症的病人参加。美国国家老龄化研究所也在它的一项研究中评估礼来公司的药物,因为该药似乎在一些病人的认知力上产生了一定的疗效。当时对利来公司药物的预测,也是可能在2018年推出。

当时,与这两家公司一同在赛道上奔跑的还有另外两家公司,它们也在研究许多其他治疗阿尔茨海默症的药物。百健公司的威廉姆斯说:“我们是它们的1/4。”

而如今,龟兔赛跑的第一名百健公司已经冲过终点线。

在往后的几年,也许会有更多的公司陆续冲线。专家表示,如果它们获得批准,它们在市场全都有发展的空间。越来越多的证据显示,阿尔茨海默症是一种复杂的疾病,与癌症治疗一样,大部分的阿尔茨海默症患者有可能需要综合治疗方案。

最终,龟兔也许会在终点线,同全人类一起,庆祝共同的胜利。(财富中文网)

译者:钱志清

编辑:徐晓彤

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